本发明涉及二氢-四氮杂苯并薁衍生物的烷基环己基醚，即式(I)的5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁衍生物的烷基环己基醚，其中R
1.通式I化合物或其可药用盐：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="612"/>其中R¹是未取代的或被一个或多个卤素、羟基或C_1-12-烷氧基所取代的C_1-12
-烷基、C_3-7环烷基、或选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基或哌嗪基的杂环烷基，该杂环烷基是未取代的或被一个或多个氧代、卤素、OH、C_1-7-烷基或C_1-7-烷氧基所取代，R²是H、未取代的或被一个或多个OH取代的C_1-12-烷基、-(CH₂)_q-R^a，其中R^a是苯基或5-或6-元杂芳基且q是1、2、3或4、-C(O)-C_1-12-烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个OH取代、-C(O)(CH₂)_qOC(O)-C_1-12-烷基，其中q是1、2、3或4、-C(O)O-C_1-12-烷基、-S(O)₂-C_1-12-烷基或-S(O)₂NRⁱRⁱⁱ，其中Rⁱ和Rⁱⁱ彼此独立地是H或C_1-12-烷基，R³是Cl。
2.权利要求1所述的式I化合物，其中R¹是C_1-12-烷基或C_3-7环烷基。
3.权利要求1所述的式I化合物，其中R¹是-CF₃、-CH(CH₃)CH₂CF₃、-CH(CH₃)CH₂F、-CH(CH₃)CH₂OH、-CH(CH₃)CH₂OMe、环丁基、环己基、环戊基、乙基、异丙基、甲基、氧杂环丁烷基、仲丁基、叔丁基或四氢吡喃基。
4.权利要求1所述的式I化合物，其中R¹是异丙基、环丁基或环戊基。
5.权利要求1至4中的任何一项所述的化合物，其中R²是C_1-12-烷基。
6.权利要求1至4中的任何一项所述的化合物，其中R²是2-羟基-乙基、-C(O)CH₂OC(O)甲基、-C(O)羟基甲基、-C(O)甲基、-C(O)O-叔丁基、-CH₂-吡啶-2-基、H、异丙基、甲基、-S(O)₂甲基或-S(O)₂N(甲基)₂。
7.权利要求1至4中的任何一项所述的化合物，其中R²是甲基。
8.权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自：反式-8-氯-1-(4-乙氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯；反式-8-氯-1-(4-乙氧基-环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁；反式-8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯；反式-8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁；反式-8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-5-甲磺酰基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁；反式-2-[8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-基]-乙醇；反式-8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-5-异丙基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁；反式-8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-磺酸二甲基酰胺；反式-8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-5-吡啶-2-基甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁；反式乙酸2-[8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-基]-2-氧代-乙酯；反式-1-[8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-基]-2-羟基-乙酮；反式-1-[8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-基]-乙酮；反式-8-氟-1-(4-异丙氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯；顺式-8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯；(RS)-反式-1-(4-仲丁氧基-环己基)-8-氯-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯；(RS)-反式-1-(4-仲丁氧基-环己基)-8-氯-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐；(RS)-反式-1-(4-仲丁氧基-环己基)-8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁；(+)-反式-1-(4-仲丁氧基-环己基)-8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁；(-)-反式-1-(4-仲丁氧基-环己基)-8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁；反式-8-氯-1-(4-环丁氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯；反式-8-氯-1-(4-环丁氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐；反式-8-氯-1-(4-环丁氧基-环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁；顺式-8-氯-1-(4-环丁氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯；顺式-8-氯-1-(4-环丁氧基-环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁；反式-8-氯-1-(4-环戊基氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯；反式-8-氯-1-(4-环戊基氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐；反式-8-氯-1-(4-环戊基氧基-环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁；反式-8-氯-1-(4-环己基氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯；反式-8-氯-1-(4-环己基氧基-环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁；(RS)-反式-8-氯-1-[4-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯；(RS)-反式-8-氯-1-[4-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁；(-)-反式-8-氯-1-[4-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁；(RS)-反式-8-氯-1-[4-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯；(RS)-反式-8-氯-1-[4-(2-氟-1-甲基-乙氧基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁；(RS)-反式-8-氯-1-[4-(3，3，3-三氟-1-甲基-丙氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯；(RS)-反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(3，3，3-三氟-1-甲基-丙氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁；反式-8-氯-1-[4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯；反式-8-氯-1-[4-(四氢吡喃-4-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯；顺式-8-氯-1-[4-(四氢吡喃-4-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯，或反式-1-(4-叔丁氧基-环己基)-8-氯-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯。
9.权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自反式-8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁、反式-8-氯-1-(4-环丁氧基-环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁或反式-8-氯-1-(4-环戊基氧基-环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁。
10.权利要求1所述的化合物，其中该化合物是反式-8-氯-1-(4-环戊基氧基-环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁。
11.制备权利要求1所述的式I化合物的方法，该方法包括将式II化合物ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>与式(III)化合物反应：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>以得到式(I)化合物的步骤，其中R¹、R²和R³如权利要求1所定义。
12.包含权利要求1至10中的任何一项所述的式I化合物的药物组合物。
13.权利要求1至10中的任何一项所述的式I化合物在制备用于预防或治疗下列病症的药物中的用途：痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、加压素的不当分泌、肝硬化、肾病综合征、焦虑、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为。本发明涉及二氢-四氮杂苯并薁衍生物的烷基环己基醚，即5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁衍生物的烷基环己基醚，其可用作V1a受体调节剂，尤其是用作V1a受体拮抗剂，本发明还涉及其制备方法、含有它们的药物组合物及其作为药物的用途。技术领域
本发明的活性化合物作为作用于外周和中枢的治疗剂可用于以下病症：痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、加压素的不当分泌、肝硬化、肾病综合征、焦虑、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为。本发明尤其涉及式I的二氢四氮杂苯并薁衍生物的烷基环己基醚ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="561"/>其中R¹、R²和R³如本文所述。
背景技术
加压素是一种主要由下丘脑的室旁核产生的9个氨基酸的肽。在外周，加压素以神经激素的形式起作用，并且刺激血管收缩、糖原分解和抗利尿。已知有三种加压素受体，它们都属于I类G-蛋白偶联受体。V1a受体在脑、肝、血管平滑肌、肺、子宫和睾丸中表达，V1b或V3受体在脑和脑垂体中表达，V2受体在肾中表达，其在肾中调节水再吸收并介导加压素的抗利尿作用(Robben等人(2006).Amxa0Jxa0Physiolxa0Renalxa0Physiol.291，F257-70，“肾性尿崩症中加压素-2型受体和水通道蛋白2水通道的细胞生物学状况(Cellxa0biologicalxa0aspectsxa0ofxa0thexa0vasopressinxa0type-2xa0receptorxa0andxa0aquaporinxa02xa0waterxa0channelxa0inxa0nephrogenicxa0diabetesxa0insipidus)”)。对V2受体有活性的化合物可因此导致血液内稳态方面的副作用。催产素受体与加压素受体家族相关，并介导脑和外周中的神经激素催产素的作用(Neumann(2008).Jxa0Neuroendocrinol.20，858-65，“脑催产素：女性和男性的情感行为和社会行为的一种关键调整剂(Brainxa0oxytocin：axa0keyxa0regulatorxa0ofxa0emotionalxa0andxa0socialxa0behavioursxa0inxa0bothxa0femalesxa0andxa0males)”)。中枢催产素受体的拮抗可因此导致促焦虑效果，这被认为是不希望的副作用。在脑中，加压素以神经调节剂的形式起作用，在应激过程中其在杏仁核中的水平升高(Ebner等人(2002).Eurxa0Jxa0Neuroscixa015：384-8，“强迫游泳触发杏仁核内加压素释放以调节大鼠的应激应对策略(Forcedxa0swimmingxa0triggersxa0vasopressinxa0releasexa0withinxa0thexa0amygdalaxa0toxa0modulatexa0stress-copingxa0strategiesxa0inxa0rats))。已知应激生活事件能诱发重症抑郁和焦虑(Kendler等人(2003).Archxa0Genxa0Psychiatry.60，789-96，“损失、耻辱、诱获和危险的生活事件方面在重症抑郁和广泛性焦虑症发作预测中的作用(Lifexa0Eventxa0Dimensionsxa0ofxa0Loss，Humiliation，Entrapment，andxa0Dangerxa0inxa0thexa0Predictionxa0ofxa0Onsetsxa0ofxa0Majorxa0Depressionxa0andxa0Generalizedxa0Anxiety)”)，且二者均具有非常高的共病现象，其中焦虑通常在重症抑郁之前(Regier等人(1998).Brxa0Jxa0Psychiatryxa0Suppl.24-8，“焦虑症的流行及其与情感障碍和成瘾障碍的共病现象(Prevalencexa0ofxa0anxietyxa0disordersxa0andxa0theirxa0comorbidityxa0withxa0moodxa0andxa0addictivexa0disorders)”)。V1a受体在脑中广泛表达，特别是在边缘区域如杏仁核、侧间隔和海马中，这些区域在焦虑的调节中起重要作用。实际上，V1a敲除小鼠在十字迷宫、旷场试验和光-暗箱中表现出焦虑行为减少(Bielsky等人(2004).Neuropsychopharmacology.29，483-93，“加压素V1a受体敲除小鼠社会认识的显著损害和焦虑样行为的减少(Profoundxa0Impairmentxa0inxa0Socialxa0Recognitionxa0andxa0Reductionxa0inxa0Anxiety-Likexa0Behaviorxa0inxa0Vasopressinxa0V1axa0Receptorxa0Knockoutxa0Mice)”)。在间隔(septum)中用反义寡核苷酸注射使V1a受体下调也造成焦虑行为减少(Landgraf等人，(1995).Regulxa0Pept.59，229-39.，“向间隔中使用V1加压素受体反义寡脱氧核苷酸减少大鼠的加压素结合、社会辨别能力和与焦虑相关的行为(V1xa0vasopressinxa0receptorxa0antisensexa0oligodeoxynucleotidexa0intoxa0septumxa0reducesxa0vasopressinxa0binding，socialxa0discriminationxa0abilities，andxa0anxiety-relatedxa0behaviorxa0inxa0rats)”)。加压素或V1a受体还与其它的神经心理障碍相关：遗传研究最近揭示人V1a受体的启动子的序列多态性与自闭症谱系障碍有关联(Yirmiya等人(2006).11，488-94，“在基于家族的研究中精氨酸加压素1a受体(AVPR1a)基因和孤独症之间的关联：通过群育训练介导(Associationxa0betweenxa0thexa0argininexa0vasopressinxa01axa0receptor(AVPR1a)genexa0andxa0autismxa0inxa0axa0family-basedxa0study：mediationxa0byxa0socializationxa0skills)”)，鼻内施用加压素显示影响男性人类的攻击行为(Thompson等人(2004).Psychoneuroendocrinology.29，35-48，“加压素对与社会交往相关的人面部反应的作用(Thexa0effectsxa0ofxa0vasopressinxa0onxa0humanxa0facialxa0responsesxa0relatedxa0toxa0socialxa0communication)”)，且已发现在精神分裂症患者(Raskind等人(1987).Biolxa0Psychiatry.22，453-62，“在正常人和急性精神分裂症患者中的抗精神病药物和血浆加压素(Antipsychoticxa0drugsxa0andxa0plasmaxa0vasopressinxa0inxa0normalsxa0andxa0acutexa0schizophrenicxa0patients)”)和强迫症患者(Altemus等人(1992).Archxa0Genxa0Psychiatry.49，9-20，“强迫症中加压素和促肾上腺皮质激素释放因子分泌调节的异常(Abnormalitiesxa0inxa0thexa0regulationxa0ofxa0vasopressinxa0andxa0corticotropinxa0releasingxa0factorxa0secretionxa0inxa0obsessive-compulsivexa0disorder)”)中加压素水平升高。V1a受体还通过在孤束核中中枢性调节血压和心率在脑中介导加压素的心血管作用(Michelini和Morris(1999).Annxa0Nxa0Yxa0Acadxa0Scixa0897：198-211，“内源性加压素调节对运动的心血管响应(Endogenousxa0vasopressinxa0modulatesxa0thexa0cardiovascularxa0responsesxa0toxa0exercise)”)。在外周，其诱导血管平滑肌的收缩，V1a受体的长期抑制改善心肌梗死大鼠的血液动力学参数(Vanxa0Kerckhoven等人，(2002).Eurxa0Jxa0Pharmacolxa0449：135-41“长期加压素V(1A)而不是V(2)受体的拮抗预防慢性梗死大鼠的心力衰竭(Chronicxa0vasopressinxa0V(1A)butxa0notxa0V(2)receptorxa0antagonismxa0preventsxa0heartxa0failurexa0inxa0chronicallyxa0infarctedxa0rats)”)。因此，预期具有血脑屏障更高穿透力的V1a拮抗剂是有益处的。加压素V1a受体拮抗剂在临床上显示可有效减少痛经(Brouard等人(2000).Bjog.107，614-9，“SR49059，一种口服活性V1a加压素受体拮抗剂在痛经预防中的作用(Effectxa0ofxa0SR49059，anxa0orallyxa0activexa0V1axa0vasopressinxa0receptorxa0antagonist，inxa0thexa0preventionxa0ofxa0dysmenorrhoea)”)。V1a受体拮抗作用还与女性性功能障碍的治疗相关(Aughton等人(2008).Brxa0Jxa0Pharmacol.doi：10.1038/bjp.2008.253，“神经肽类在体外对兔阴道壁和阴道动脉平滑肌的药理特性(Pharmacologicalxa0profilingxa0ofxa0neuropeptidesxa0onxa0rabbitxa0vaginalxa0wallxa0andxa0vaginalxa0arteryxa0smoothxa0musclexa0inxa0vitro)”)。在最近的研究中提示V1a受体拮抗剂对勃起功能障碍和早泄均具有治疗作用(Gupta等人(2008).Brxa0Jxa0Pharmacol.155，118-26，“催产素-诱导大鼠和兔子射精组织内的收缩通过加压素V(1A)受体介导而不是催产素受体(Oxytocin-inducedxa0contractionsxa0withinxa0ratxa0andxa0rabbitxa0ejaculatoryxa0tissuesxa0arexa0mediatedxa0byxa0vasopressinxa0V(1A)receptorsxa0andxa0notxa0oxytocinxa0receptors)”)。发明详述本发明的一个目的是提供作为V1a受体调节剂、特别是作为V1a受体拮抗剂的化合物。本发明的另一个目的是提供V1a受体的选择性抑制剂，因为预期选择性可以降低引起诸如上文所讨论的那些不需要的偏离目标的相关副作用的可能性。所述V1a拮抗剂作为作用于外周和中枢的治疗剂可用于以下病症：痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、加压素的不当分泌、肝硬化、肾病综合征、焦虑、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为。本发明优选的适应症是焦虑、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为。V1a活性可按照药物试验部分所述的方法检测。无论所讨论的术语单独出现还是组合出现，下列对本说明书中所使用的通用术语的定义均适用。本文中单独地或与其它基团组合使用的术语“烷基”是指饱和的、即脂肪族的烃基，包括直链或支链碳链。如果未进一步指定，“烷基”表示具有1至12个碳原子的基团，如“C_1-12-烷基”。“C_1-4-烷基”是指具有1至4个碳原子的烷基，“C_1-7-烷基”是指具有1至7个碳原子的烷基。“烷基”的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。优选的是甲基和异丙基。本文中单独地或与其它基团组合使用的术语“烷氧基”是指基团-O-R’，其中R’是以上所定义的烷基。“C_1-12-烷氧基”是指具有1至12个碳原子的烷氧基，“C_1-4-烷氧基”是指具有1至4个碳原子的烷氧基，“C_1-7-烷氧基”是指具有1至7个碳原子的烷氧基。“烷氧基”的实例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。优选的是甲氧基。术语“芳族的”是指依据休克尔规则在环内存在电子六隅体。术语“氰基”是指基团-CN。术语“羟基”是指基团-OH。术语“卤素”是指氯、碘、氟和溴。优选的是氯和氟。单独地或与其它基团组合使用的术语“卤代-C_1-n-烷基”和“C_1-n-卤代烷基”表示以上所定义的C_1-n-烷基，如说明书中所定义的那样具有1至n个碳原子，其中烷基的至少一个氢原子被卤素原子、优选氟或氯、最优选氟所取代。卤代-C_1-n-烷基的实例包括但不限于被一个或多个Cl、F、Br或I原子、尤其是1、2或3个氟或氯取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基，以及在下文实施例中具体解释的那些基团。其中优选的卤代-C_1-n-烷基是二氟-或三氟-甲基或-乙基以及-CF₃、-CH(CH₃)CH₂CF₃、-CH(CH₃)CH₂F。本文中定义的单独地或与其它基团组合使用的术语“杂环烷基”是指含有1或2个选自N、O或S的杂原子的单价的3至7元或4至7元饱和环。本文中定义的单独地或与其它基团组合使用的术语“3-至7-元的杂环烷基”是指含有1或2个选自N、O或S的杂原子的单价的3至7元环。单独地或与其它基团组合使用的术语“4-7元的杂环烷基”是指含有1或2个选自N、O或S的杂原子的4至7元的饱和环。杂环烷基部分的实例是氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基或哌嗪基。优选的杂环烷基是氧杂环丁烷基和四氢呋喃基。杂环烷基如本文所述任选地被取代。单独地或与其它基团组合使用的术语“杂芳基”和“5-或6-元的杂芳基”是指含有一个或两个选自N、O或S的环杂原子的单价芳族5-或6-元的单环，剩余的环原子是C。6-元的杂芳基是优选的。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。优选的是吡啶基。单独地或与其它基团组合使用的术语“环烷基”和“C_3-7-环烷基”是指3至7元的碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。当提及杂环烷基上的取代基时，术语“氧代”是指连接到杂环烷基环上的氧原子。因此，“氧代”可取代一个碳原子上的两个氢原子，或它仅连接到硫上，从而硫以氧化形式存在，即带有一个或两个氧，例如基团-SO₂。当表示取代基的数目时，术语“一个或多个”是指从1个取代基至最大可能数目的取代，即一个氢被取代基取代至所有的氢被取代基取代。其中，一个、两个或三个取代基是优选的。甚至更优选的是一个或两个取代基或一个取代基。术语“可药用盐”或“可药用酸加成盐”包括与无机和有机酸例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等所形成的盐。优选的是盐酸盐。详细地讲，本发明涉及式I的二氢-四氮杂苯并薁衍生物的烷基环己基醚或其可药用盐：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="559"/>其中R¹是未取代的或被一个或多个卤素、羟基、氰基或C_1-12-烷氧基所取代的C_1-12-烷基、未取代的或被一个或多个独立地选自B的取代基所取代的C_3-7-环烷基、含有1或2个选自O、N或S的杂原子的4-7元的杂环烷基，该杂环烷基是未取代的或被一个或多个独立地选自B的取代基所取代，R²是H、未取代的或被一个或多个OH、卤素、氰基或C_1-12-烷氧基所取代的C_1-12-烷基、-(CH₂)_q-R^a，其中R^a是苯基或5-或6-元的杂芳基，它们均是未取代的或被一个或多个独立地选自A的取代基所取代，-(CH₂)_rNRⁱRⁱⁱ、-C(O)-C_1-12-烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个下列基团取代：OH、卤素、氰基或C_1-12-烷氧基、-C(O)(CH₂)_qOC(O)-C_1-12-烷基、-C(O)(CH₂)_qNRⁱRⁱⁱ，-C(O)O-C_1-12-烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个下列基团取代：OH、卤素、氰基或C_1-12-烷氧基、-S(O)₂-C_1-12-烷基、-S(O)₂NRⁱRⁱⁱ，Rⁱ和Rⁱⁱ彼此独立地是H、C_1-12-烷基、或与它们所连接的氮一起形成含有1或2个选自N、O或S的杂原子的3-至7-元的杂环烷基，该杂环烷基是未取代的或被一个或多个独立地选自B的取代基所取代，q是1、2、3或4，r是2、3或4，A是卤素、氰基、OH、C_1-7-烷基、卤代-C_1-7-烷基或C_1-7-烷氧基，B是氧代、卤素、OH、C_1-7-烷基或C_1-7-烷氧基，R³是Cl或F。术语“可药用载体”和“可药用的辅助物质”是指可与制剂中的其它成分相容的载体和辅助物质例如稀释剂或赋形剂。术语“药物组合物”包括包含预定量或比例的特定成分的产物，以及由将特定成分以特定的量组合而直接地或间接地产生的任何产品。该术语优选地包括含有一种或多种活性成分和任选的载体(包括惰性成分)的产品，以及由组合、复合或聚集任何两种或多种成分，或由分离一种或多种成分，或由一种或多种成分的其它类型相互作用或反应，直接地或间接地产生的任何产品。下表列出了本文所用的缩写词。ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="483"/>ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>表1：缩写词本发明还提供了药物组合物、使用方法和制备上述化合物的方法。式I化合物可含有不对称碳原子。因此，本发明包括式I化合物的所有立体异构形式，包括所有的单独的立体异构体及其混合物，即它们的单独的光学异构体及其混合物。根据分子上的各种取代基的性质，还可以存在其它不对称中心。所有的不对称中心将会独立地产生两种光学异构体，并且所有可能的混合形式的光学异构体和非对映体以及纯净的或部分纯化的化合物都包括在本发明内。本发明包括这些化合物的所有所述的异构形式。这些非对映体的独立的合成法及其色谱分离可按照本领域已知的方法通过适当地修饰本文所公开的方法来实现。如果需要的话，它们的绝对的立体化学可通过用含有已知的绝对构型的不对称中心的试剂衍生的结晶产物或结晶中间体的x-射线结晶学来确定。如果需要，将该化合物的外消旋混合物分离，以便分离得到单独的对映体。分离可通过本领域已知的方法进行，例如将化合物的外消旋混合物偶合到对映体纯化合物上以形成非对映体混合物，然后通过标准方法例如分步结晶或色谱分离单独的非对映体。这尤其适用于式I化合物的烷基环己基醚-头部基团(HG)，即ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="310"/>其中至少碳原子1和4是不对称碳原子，并且R¹还可包含不对称碳原子。应该理解成，本发明包括头部基团的所有单独的立体异构体及其混合物。具体地讲，这些头部基团HG是ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>还应理解，本文所述的本发明的所有实施方案均可彼此组合。在某些实施方案中，R¹如上所述。在某些实施方案中，R¹是未取代的或被一个或多个卤素、羟基、氰基或C_1-12-烷氧基所取代的C_1-12-烷基。在某些实施方案中，R¹是未取代的或被一个或多个卤素、羟基或C_1-12-烷氧基所取代的C_1-12-烷基。在某些实施方案中，R¹是未取代的或被一个或多个独立地选自B的取代基所取代的C_3-7环烷基，其中B是氧代、卤素、OH、C_1-7-烷基或C_1-7-烷氧基。在某些实施方案中，R¹是C_3-7环烷基。在某些实施方案中，R¹是含有1或2个选自O、N或S的杂原子的4-7元的杂环烷基，该杂环烷基是未取代的或被一个或多个B所取代，并且B是氧代、卤素、OH、C_1-7-烷基或C_1-7-烷氧基。在某些实施方案中，4-7元的杂环烷基含有1或2个选自O或S、优选1个O的杂原子，该杂环烷基是未取代的或被一个或多个下列基团所取代：氧代、卤素、OH、C_1-7-烷基或C_1-7-烷氧基。在某些实施方案中，杂环烷基是氧杂环丁烷基或四氢吡喃基。在某些实施方案中，R¹是未取代的或被一个或多个卤素、羟基或C_1-12-烷氧基所取代的C_1-12-烷基、C_3-7环烷基、含有1或2个选自O或S的杂原子、优选一个O的4-7元的杂环烷基，该杂环烷基是未取代的或被一个或多个氧代、卤素、OH、C_1-7-烷基或C_1-7-烷氧基所取代，优选是未取代的。在某些实施方案中，R¹是-CF₃、-CH(CH₃)CH₂CF₃、-CH(CH₃)CH₂F、-CH(CH₃)CH₂OH、-CH(CH₃)CH₂OMe、环丁基、环己基、环戊基、乙基、异丙基、甲基、氧杂环丁烷基、仲丁基、叔丁基或四氢吡喃基。在某些实施方案中，R¹是C_1-12-烷基或C_3-7环烷基。在某些实施方案中，R¹是异丙基、环丁基或环戊基。在某些实施方案中，R¹是未取代的C_1-12-烷基。在某些实施方案中，R¹是甲基。在某些实施方案中，R¹是乙基。在某些实施方案中，R¹是异丙基。在某些实施方案中，R¹是仲丁基。在某些实施方案中，R¹是叔丁基。在某些实施方案中，R¹是被一个或多个卤素取代的C_1-12-烷基。在某些实施方案中，R¹是CF₃。在某些实施方案中，R¹是CH(CH₃)CH₂CF₃。在某些实施方案中，R¹是-CH(CH₃)CH₂CF₃。在某些实施方案中，R¹是被一个或多个羟基取代的C_1-12-烷基。在某些实施方案中，R¹是-CH(CH₃)CH₂OH。在某些实施方案中，R¹是被一个或多个C_1-12-烷氧基取代的C_1-12-烷基。在某些实施方案中，R¹是-CH(CH₃)CH₂OH。在某些实施方案中，R¹是C_3-7环烷基。在某些实施方案中，R¹是环丁基。在某些实施方案中，R¹是环己基。在某些实施方案中，R¹是环戊基。在某些实施方案中，R¹是含有1或2个选自O或S的杂原子、优选一个O的4-7元的杂环烷基，该杂环烷基是未取代的。在某些实施方案中，R¹是氧杂环丁烷基。在某些实施方案中，R¹是四氢吡喃基。在某些实施方案中，R²如上所述。在某些实施方案中，R²是H、未取代的或被一个或多个OH取代的C_1-12-烷基、-(CH₂)_q-R^a，其中R^a是苯基或5-或6-元的杂芳基并且q是1、2、3或4、-C(O)-C_1-12-烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个OH取代、-C(O)(CH₂)_qOC(O)-C_1-12-烷基，其中q是1、2、3或4、-C(O)O-C_1-12-烷基、-S(O)₂-C_1-12-烷基或-S(O)₂NRⁱRⁱⁱ，其中Rⁱ和Rⁱⁱ彼此独立地是H或C_1-12-烷基。在某些实施方案中，R²是C_1-12-烷基。在某些实施方案中，R²是2-羟基-乙基、-C(O)CH₂OC(O)甲基、-C(O)羟基甲基、-C(O)甲基、-C(O)O-叔丁基、-CH₂-吡啶-2-基、H、异丙基、甲基、-S(O)₂甲基或-S(O)₂N(甲基)₂。在某些实施方案中，R²是H。从而形成游离碱或与无机或有机酸例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等可药用酸形成加成盐。游离碱和盐酸盐是优选的。在某些实施方案中，R²是未取代的或被一个或多个OH、卤素、氰基或C_1-12-烷氧基取代的C_1-12-烷基。在某些实施方案中，R²是未取代的或被一个或多个OH所取代的C_1-12-烷基。在某些实施方案中，R²是未取代的C_1-12-烷基。在某些实施方案中，R²是甲基。在某些实施方案中，R²是异丙基。在某些实施方案中，R²是被一个或多个OH取代的C_1-12-烷基。在某些实施方案中，R²是2-羟基-乙基。在某些实施方案中，R²是-(CH₂)_q-R^a，其中R^a是苯基或5-或6-元的杂芳基，它们均是未取代的或被一个或多个独立地选自A的取代基所取代，并且A是卤素、氰基、OH、C_1-7-烷基、卤代-C_1-7-烷基或C_1-7-烷氧基；并且q是1、2、3或4，优选1。在某些实施方案中，R²是-(CH₂)_q-R^a，其中R^a是苯基或5-或6-元的杂芳基且q是1、2、3或4，优选1。在某些实施方案中，R²是-CH₂-吡啶基或苄基，优选R²是-CH₂-吡啶-2-基。在某些实施方案中，R²是-C(O)-C_1-12-烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个下列基团取代：OH、卤素、氰基或C_1-12-烷氧基。在某些实施方案中，R²是-C(O)-C_1-12-烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个OH取代。在某些实施方案中，R²是-C(O)羟基甲基。在某些实施方案中，R²是-C(O)甲基。在某些实施方案中，R²是-C(O)(CH₂)_qOC(O)-C_1-12-烷基，其中q是1、2、3或4，优选1。在某些实施方案中，R²是-C(O)CH₂OC(O)甲基。在某些实施方案中，R²是-C(O)O-C_1-12-烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个下列基团取代：OH、卤素、氰基或C_1-12-烷氧基。在某些实施方案中，R²是-C(O)O-C_1-12-烷基。在某些实施方案中，R²是-C(O)O-叔丁基。在某些实施方案中，R²是-S(O)₂-C_1-12-烷基。在某些实施方案中，R²是-S(O)₂NRⁱRⁱⁱ，其中Rⁱ和Rⁱⁱ彼此独立地是H、C_1-12-烷基、或与它们所连接的氮一起形成含有1或2个选自N、O或S的杂原子的3-至7-元的杂环烷基，该杂环烷基是未取代的或被一个或多个独立地选自B的取代基所取代，并且B是氧代、卤素、OH、C_1-7-烷基或C_1-7-烷氧基。在某些实施方案中，R²是-S(O)₂NRⁱRⁱⁱ，其中Rⁱ和Rⁱⁱ彼此独立地是H或C_1-12-烷基，优选C_1-12-烷基。在某些实施方案中，R²是-S(O)₂甲基。在某些实施方案中，R²是-S(O)₂N(甲基)₂。R²是H、未取代的或被一个或多个OH取代的C_1-12-烷基、-(CH₂)_q-R^a，其中R^a是苯基或5-或6-元的杂芳基且q是1、2、3或4，优选1，-C(O)-C_1-12-烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个OH取代、-C(O)(CH₂)_qOC(O)-C_1-12-烷基，其中q是1、2、3或4，优选1、-C(O)O-C_1-12-烷基、-S(O)₂-C_1-12-烷基、-S(O)₂NRⁱRⁱⁱ，其中Rⁱ和Rⁱⁱ彼此独立地是H或C_1-12-烷基，优选C_1-12-烷基。在某些实施方案中，R³是Cl或F。在某些实施方案中，R³是Cl。在某些实施方案中，R³是F。在本发明的某些实施方案中，提供了式I化合物或其可药用盐ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="556"/>其中R¹是未取代的或被一个或多个卤素、羟基或C_1-12-烷氧基取代的C_1-12-烷基、C_3-7-环烷基、含有1或2个选自O或S的杂原子、优选一个O的4-7元的杂环烷基，该杂环烷基是未取代的或被一个或多个下列基团所取代：氧代、卤素、OH、C_1-7-烷基或C_1-7-烷氧基、优选是未取代的，R²是H、未取代的或被一个或多个OH取代的C_1-12-烷基、-(CH₂)_q-R^a，其中R^a是苯基或5-或6-元的杂芳基且q是1、2、3或4，优选1，-C(O)-C_1-12-烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个OH取代、-C(O)(CH₂)_qOC(O)-C_1-12-烷基，其中q是1、2、3或4，优选1、-C(O)O-C_1-12-烷基、-S(O)₂-C_1-12-烷基、-S(O)₂NRⁱRⁱⁱ，其中Rⁱ和Rⁱⁱ彼此独立地是H或C_1-12-烷基，优选C_1-12-烷基，R³是Cl或F。在本发明的某些实施方案中，式I化合物以式I’的子集的形式提供，ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="531"/>其中HG选自ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>并且R¹、R²和R³如上所述，包括其所有的组合。本发明化合物的实例如实验部分和下表所示。ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="562"/>ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="565"/>ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="565"/>ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="564"/>ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="569"/>ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>表2：选择的实施例的结构本发明的优选化合物如实施例所示。尤其优选的是反式8-氯-1-(4-乙氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯；反式8-氯-1-(4-乙氧基-环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁；反式8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯；反式8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁；反式8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-5-甲磺酰基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁；反式-2-[8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-基]-乙醇；反式8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-5-异丙基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁；反式8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-磺酸二甲基酰胺；反式8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-5-吡啶-2-基甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁；反式乙酸2-[8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-基]-2-氧代-乙酯；反式-1-[8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-基]-2-羟基-乙酮；反式-1-[8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-基]-乙酮；反式8-氟-1-(4-异丙氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯；顺式-8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯；(RS)-反式-1-(4-仲丁氧基-环己基)-8-氯-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯；(RS)-反式-1-(4-仲丁氧基-环己基)-8-氯-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐；(RS)-反式-1-(4-仲丁氧基-环己基)-8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁；(+)-反式-1-(4-仲丁氧基-环己基)-8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁；(-)-反式-1-(4-仲丁氧基-环己基)-8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁；反式8-氯-1-(4-环丁氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯；反式8-氯-1-(4-环丁氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐；反式8-氯-1-(4-环丁氧基-环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁；顺式-8-氯-1-(4-环丁氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯；顺式-8-氯-1-(4-环丁氧基-环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁；反式8-氯-1-(4-环戊基氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯；反式8-氯-1-(4-环戊基氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐；反式8-氯-1-(4-环戊基氧基-环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁；反式8-氯-1-(4-环己基氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯；反式8-氯-1-(4-环己基氧基-环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁；(RS)-反式8-氯-1-[4-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯；(RS)-反式8-氯-1-[4-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁；(-)-反式8-氯-1-[4-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁；(RS)-反式8-氯-1-[4-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯；(RS)-反式8-氯-1-[4-(2-氟-1-甲基-乙氧基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁；(RS)-反式8-氯-1-[4-(3，3，3-三氟-1-甲基-丙氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯；(RS)-反式8-氯-5-甲基-1-[4-(3，3，3-三氟-1-甲基-丙氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁；反式8-氯-1-[4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯；反式8-氯-1-[4-(四氢吡喃-4-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯；顺式-8-氯-1-[4-(四氢吡喃-4-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯，或反式-1-(4-叔丁氧基-环己基)-8-氯-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯。特别优选的是反式8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁、反式8-氯-1-(4-环丁氧基-环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁或反式8-氯-1-(4-环戊基氧基-环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁。最优选的是反式8-氯-1-(4-环戊基氧基-环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁。本发明的某些实施方案是可通过本文所述的方法得到的实施方案中的任何一种所述的化合物。本发明的某些实施方案是通过本文所述的方法所得到的实施方案中的任何一种所述的化合物。本发明的某些实施方案是用作治疗活性物质的实施方案中的任何一种所述的化合物。本发明的某些实施方案是用于预防或治疗下列疾病的实施方案中的任何一种所述的化合物：痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、加压素的不当分泌、肝硬化、肾病综合征、焦虑、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为。本发明的某些实施方案是包含实施方案中的任何一种所述的化合物的药物组合物。本发明的某些实施方案是包含实施方案中的任何一种所述的化合物的药物组合物，其中它可用于预防或治疗痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、加压素的不当分泌、肝硬化、肾病综合征、焦虑、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为。本发明的某些实施方案是实施方案中的任何一种所述的化合物用于制备药物的用途。本发明的某些实施方案是实施方案中的任何一种所述的化合物在制备药物中的用途，其中该药物可用于治疗或预防痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、加压素的不当分泌、肝硬化、肾病综合征、焦虑、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为。本发明的某些实施方案是实施方案中的任何一种所述的化合物用于预防或治疗下列疾病的用途：痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、加压素的不当分泌、肝硬化、肾病综合征、焦虑、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为。本发明的某些实施方案是治疗和/或预防性治疗痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、加压素的不当分泌、肝硬化、肾病综合征、焦虑、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为的方法，该方法包括向人或动物施用实施方案中的任何一项所定义的化合物。在某些实施方案中，本发明的式(I)化合物可按照包含下列步骤的方法制备，该方法包括将式(II)化合物ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="596"/>与式(III)化合物反应ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="559"/>以得到式(I)化合物，其中R¹、R²和R³如以上关于式(I)所定义。利用下面的一般流程和方法A至I来详细地描述该方法。ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>流程1：一般流程A式(I)化合物可通过式(II)的酰肼衍生物与式(III)的硫内酰胺衍生物的热缩合来制备。将式(II)化合物的合成概括在下文的一般流程D-I中。式(III)化合物可按照下文所述的一般流程C制得。以下将利用一般方法IV进一步解释一般流程A。ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>流程2：一般流程B其中的R²不是H的式(I)化合物可从式(I-b)化合物(其中的R²是H的式(I)化合物)按照本领域已知的方法制得，例如通过将式(I-b)化合物用无极碱例如碳酸盐或有机碱例如叔胺和亲电性反应物R²-LG(其中LG是离去基团，例如卤素或磺酰基)处理来制得，它们是可购买的或可按照本领域众所周知的方法和原料容易制备的。或者，式(I)化合物可通过还原烷基化通过将式(I-b)化合物依次用酮或醛和适当的还原剂、例如硼氢化物衍生物例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠进行处理来得到。式(I-b)化合物可通过利用本领域已知的方法裂解式I化合物的取代基R²来得到。式(I-b)化合物可通过将式(I-a)化合物(其中的R²是叔丁氧基羰基的式(I)化合物)用酸在适当的溶剂中、例如用甲磺酸的二氯甲烷或四氢呋喃溶液或盐酸的甲醇溶液处理方便地以盐的形式或在经过碱性水后处理后以游离碱的形式得到。以下将利用一般方法V和VI进一步解释一般流程B。ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>流程3：一般流程C式(III-1)的硫内酰胺衍生物(其中的R²是叔丁氧基羰基的式(III)化合物)可按照以下方法得到：式(a)的2-硝基苄基醇转化成式(b)的苄基氯可通过氯化剂例如亚硫酰氯在有机叔胺碱的存在下来实现。将式(b)化合物用甘氨酸乙酯盐酸盐在有机叔胺碱的存在下烷基化并将所形成的式(c)化合物用二碳酸二叔丁酯和催化量的4-N，N-二甲基氨基吡啶N-保护得到式(d)化合物。硝基可通过在用卤化锌例如溴化锌预处理过的钯碳上的氢化进行选择性还原以得到式(e)的苯胺中间体。环化成式(f)的内酰胺通过将式(e)化合物用适当的碱例如叔丁醇钾在四氢呋喃中处理来实现。式(III-1)的硫内酰胺衍生物通过将式(f)化合物用Lawesson试剂(2，4-二-(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫杂二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物)或五硫化磷在升高的温度下进行处理来得到。ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>流程4：一般流程D式(VII)的4-烷氧基-环己烷甲酸酯衍生物可通过下面的还原醚化来得到：将4-羟基-环己烷甲酸乙酯(IV)通过本领域已知的O-甲硅烷基化方法转化成4-三甲基硅烷基氧基-环己烷甲酸乙酯(V)，例如通过用甲硅烷基化剂例如三甲基甲硅烷基氯或三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯在碱例如咪唑或2，6-二甲基吡啶的存在下在适当的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中进行处理来得到。将4-三甲基硅烷基氧基-环己烷甲酸乙酯(V)和式(VI)的酮或醛依次用三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯的二氯甲烷溶液和还原剂例如三乙基硅烷处理以生成式(VII)的4-烷氧基-环己烷甲酸酯衍生物。式(VII)化合物通常以顺式-和反式异构体混合物的形式得到，在某些情况下可将其通过色谱分离以得到纯的式(VII-a)的反式4-烷氧基-环己烷甲酸酯和式(VII-b)的顺式-4-烷氧基-环己烷甲酸酯。下面将通过一般方法I进一步解释一般流程D。ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>流程5：一般流程E或者，式(VII)的4-烷氧基-环己烷甲酸酯衍生物可通过以下的还原醚化来得到：将式(IX)的烷氧基-三甲基-硅烷和4-环己酮甲酸乙酯(X)依次用三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯的二氯甲烷溶液和还原剂例如三乙基硅烷处理得到式(VII)的4-烷氧基-环己烷甲酸酯衍生物。式(VII)化合物通常以顺式-和反式异构体混合物的形式得到，在某些情况下可将其通过色谱分离以得到纯的式(VII-a)的反式4-烷氧基-环己烷甲酸酯和式(VII-b)的顺式-4-烷氧基-环己烷甲酸酯。式(IX)的烷氧基-三甲基-硅烷衍生物是可购买的或利用本领域已知的O-甲硅烷基化方法制得，例如通过将通式(VIII)的醇用甲硅烷基化剂例如三甲基甲硅烷基氯或三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯在碱例如咪唑或2，6-二甲基吡啶的存在下在适当的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中处理来得到。或者，式(IX)的烷氧基-三甲基-硅烷衍生物还可通过将通式(VIII)的醇用三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯和2，6-二甲基吡啶在二氯甲烷中处理来原位制得而不进行分离，然后与4-环己酮甲酸乙酯(X)进行还原醚化步骤。以下通过一般方法IIA和IIB进一步解释一般流程E。ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>流程6：一般流程F式(VII-4)的氧杂环丁烷-3-基氧基衍生物可通过将式(VII-3)化合物用叔丁醇钾在甲苯中在回流下处理来得到。式(VII-3)化合物通过单甲苯磺酰化式(VII-2)的二羟基衍生物来形成，其通过氢化双-O-脱苄基化式(VII-1)化合物来制备。式(VII-1)化合物可从1，3-二苄基氧基-2-丙醇按照一般流程E所述的还原醚化方法得到。ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>流程7：一般流程G4-三氟甲氧基-环己烷甲酸乙酯(VII-5)可通过将中间体(XI)用N-溴丁二酰亚胺和HF-吡啶的二氯甲烷溶液处理来得到。化合物(XI)通过将4-羟基-环己烷甲酸乙酯用氢化钠进行O-脱质子、然后依次加入二硫化碳和碘甲烷来得到。ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>流程8：一般流程H顺式/反式4-叔丁氧基-环己烷甲酸乙酯(VII-6)可通过将顺式/反式4-羟基-环己烷甲酸乙酯(IV)用二碳酸二叔丁酯在氯化镁的存在下进行处理来得到。纯的反式异构体(VII-6-a)和纯的顺式异构体(VII-6-b)可通过色谱分离得到。ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>流程9：一般流程I式(VII)的4-芳基氧基-环己烷甲酸酯通过与水合肼一起加热可转化成式(II)的酰肼衍生物。或者，式(VII)的酯衍生物可利用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液和醚溶剂例如二恶烷的两相混合物水解成式(XII)的羧酸衍生物。式(II)的酰肼衍生物可通过将式(XII)的酸中间体例如用氯甲酸乙酯、亚硫酰氯、草酰氯或肽偶联剂活化、随后与肼偶联来制备。以下将通过一般方法IIIA和IIIB进一步解释一般流程I。与酸所形成的相应的可药用盐可通过本领域技术人员已知的标准方法来得到，例如通过将式I化合物溶于适当的溶剂例如二恶烷或THF并加入适量的相应的酸来得到。通常通过过滤或通过色谱分离得到产物。式I化合物用碱转化成可药用盐的转化可通过将该化合物用所述的碱处理来进行。一种可能的形成该盐的方法是例如将1/n当量的碱性盐例如M(OH)_n(其中M＝金属或铵阳离子，n＝氢氧根阴离子的数目)加入到该化合物在适宜溶剂(例如乙醇、乙醇-水混合物、四氢呋喃-水混合物)中的溶液中并通过蒸发或冷冻干燥除去溶剂。当没有在实施例中描述它们的制备时，式I化合物及其所有的中间体产物均可按照类似的方法或按照本文所述的方法制备。原料是可购买的、本领域已知的，或可通过本领域已知的方法或与其类似的方法制得。应该意识到，本发明的通式I化合物可在官能团处衍生化以提供能在体内转化回到母体化合物的衍生物。药理学试验本发明化合物显示V1a活性。它们是V1a受体的选择性抑制剂，因此预期其引起不需要的偏离目标的相关副作用的可能性低。V1a活性可如下文所述而测定。通过RT-PCR由总人肝RNA克隆人V1a受体。在进行测序以确证扩增序列的特征后，将编码序列在表达载体中亚克隆。为了证明本发明的化合物对人V1a受体的亲和性，进行了结合研究。由用表达载体短暂转染并按照以下方案在20升发酵罐中生长的HEK293细胞制备细胞膜。将50g细胞重新混悬于30ml新制备的冰冷的裂解缓冲液(50mMHEPES，1mMxa0EDTA，10mMxa0MgCl₂，调至pH＝7.4+蛋白酶抑制剂的完全合剂(Rochexa0Diagnostics))中。用Polytron匀化1分钟，以80％强度在冰上超声2分钟(Vibracell超声仪)，超声2次。将制备物在500g下于4℃离心20分钟，弃去沉淀物，将上清液在43'000g下于4℃离心1小时(19'000rpm)。将沉淀物重新混悬于12.5ml裂解缓冲液+12.5mlxa020％蔗糖中，用Polytron匀化1-2分钟。用Bradford法测定蛋白浓度，将等分试样储存在-80℃下备用。为了进行结合研究，将60mg硅酸钇SPA小珠(Amersham)与膜的等分试样在结合缓冲液(50mMxa0Tris，120mMxa0NaCl，5mMxa0KCl，2mMxa0CaCl₂，10mMxa0MgCl₂)中混合15分钟。然后向96孔板的各孔中加入50μl小珠/膜混合物，然后加入50μlxa04nMxa03H-加压素(Americanxa0Radiolabeledxa0Chemicals)。为了测定总结合，向各孔中加入100μl结合缓冲液，对于非特异性结合而言，加入100μl8.4mM冷加压素，对于化合物试验而言，加入100μl位于2％DMSO中的各化合物的系列稀释物。将板在室温下孵育1小时，在1000g下离心1分钟，在Packardxa0Top-Count上进行计数。从各孔中减去非特异性结合计数，根据被设定为100％的最大特异性结合将数据归一化。为了计算IC₅₀，用非线性回归模型(XLfit)拟合曲线，用Cheng-Prussoff方程计算Ki。下列代表性数据显示本发明化合物对人V1a受体的拮抗活性。ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="658"/>表3：选择的实施例的人的V1axa0pKi药物组合物式I化合物及其药学上可用的酸加成盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖锭、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬液的形式给药。然而也可以直肠给药，例如以栓剂形式给药，或肠胃外给药，例如以注射溶液的形式给药。可以将式I化合物和它们药学上可用的酸加成盐与用于生产片剂、包衣片剂、糖锭和硬明胶胶囊的药用惰性的无机或有机赋形剂一起加工。乳糖、玉米淀粉或它们的衍生物、滑石粉、硬脂酸或它们的盐等也可以用作例如片剂、糖锭和硬明胶胶囊的赋形剂。适当的软明胶胶囊的赋形剂为例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。适当的用于制备溶液和糖浆的赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。适当的注射溶液的赋形剂是例如水、醇类、多元醇、甘油、植物油等。适当的栓剂赋形剂是例如天然油或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。另外，药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。它们也可以包含其它具有药用价值的物质。剂量可以在很大范围内变化，当然必须适于每一特定情况下的个体需求。通常，在口服给药的情况下，每人的适当的日剂量为约10-1000mg通式I化合物，尽管在需要的情况下也可以超过上述上限。下列实施例解释本发明而没有限制本发明。所有温度均以摄氏度给出。非限制性的本发明组合物的实施例是：实施例A按照常规方式生产具有下列组成的片剂：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>表4：可能的片剂组成制备步骤1.将第1、2、3和4项混合并用纯净水制粒。2.于50℃干燥颗粒。3.使颗粒通过适当的研磨设备。4.加入第5项并混合3分钟；在适当的压片机上压制。实施例B-1制备具有下列组成的胶囊：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>表5：可能的胶囊成分组成制备方法1.将成分1、2和3在适当的混合器中混合30分钟。2.加入成分4和5并混合3分钟。3.填充入适当的胶囊中。将式I化合物、乳糖和玉米淀粉首先在混合器中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物返回到混合器中，向其中加入滑石(和硬脂酸镁)并彻底混合。将混合物通过机器填充入适当的胶囊例如硬明胶胶囊中。实施例B-2制备具有下列组成的软明胶胶囊：xa0xa0成分
xa0xa0mg/胶囊
xa0xa0式I化合物
xa0xa05
xa0xa0黄蜡
xa0xa08
xa0xa0氢化大豆油
xa0xa08
xa0xa0部分氢化的植物油
xa0xa034
xa0xa0大豆油
xa0xa0110
xa0xa0总量
xa0xa0165
表6：可能的软明胶胶囊成分的组成xa0xa0成分
xa0xa0mg/胶囊
xa0xa0明胶
xa0xa075
xa0xa0甘油85％
xa0xa032
xa0xa0Karionxa083
xa0xa08(干物质)
xa0xa0二氧化钛
xa0xa00.4
xa0xa0氧化铁黄
xa0xa01.1
xa0xa0总量
xa0xa0116.5
表7：可能的软明胶胶囊组成制备方法将式I化合物溶于其它成分的热熔化物，将混合物填充入适当尺寸的软明胶胶囊中。将填充的的软明胶胶囊按照常规方法处理。实施例C制备具有下列组成的栓剂：xa0成分
xa0xa0mg/栓剂
xa0式I化合物
xa0xa015
xa0栓剂基质
xa0xa01285
xa0总量
xa0xa01300
表8：可能的栓剂组成制备方法将栓剂基质在玻璃或不锈钢容器中熔化，彻底混合并冷却至45℃。然后向其中加入细粉末形式的式I化合物并搅拌至其完全分散。将混合物倒入适当尺寸的栓剂模具中，冷却，然后从模具中除去栓剂并用蜡纸或金属箔单独包装。实施例D制备具有下列组成的注射溶液：xa0xa0成分
xa0xa0mg/注射溶液
xa0xa0式I化合物
xa0xa03
xa0xa0聚乙二醇400
xa0xa0150
xa0xa0乙酸
xa0xa0适量至pHxa05.0
xa0xa0注射溶液用水
xa0xa0加至1.0ml
表9：可能的注射溶液组成制备方法将式I化合物溶于聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物。将pH通过乙酸调节至5.0。通过加入余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，将其装入有适合盖子的小瓶中，并灭菌。实施例E制备具有下列组成的小药囊：xa0成分
xa0xa0mg/药囊
xa0式I化合物
xa0xa050
xa0乳糖，细粉末
xa0xa01015
xa0微晶纤维素(AVICELxa0PHxa0102)
xa0xa01400
xa0羧甲基纤维素钠
xa0xa014
xa0聚乙烯吡咯烷酮Kxa030
xa0xa010
xa0硬脂酸镁
xa0xa010
xa0矫味剂
xa0xa01
xa0总量
xa0xa02500
表10：可能的小药囊组成制备方法将式I化合物与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合并与聚乙烯吡咯烷酮的水混合物一起制粒。将颗粒与硬脂酸镁和矫味剂相混合并填充入小药囊中。实施例提供以下实施例1-69以用于解释本发明。它们不应该被看作是对本发明范围的限制，它们仅仅是本发明的代表。式(V)的中间体顺式/反式-4-三甲基硅烷基氧基-环己烷甲酸乙酯(2∶1)向顺式/反式-4-羟基环己烷甲酸乙酯(2∶1)(5.0g，29mmol)和咪唑(4.4g，64mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(90ml)溶液中在0-5℃下加入三甲基甲硅烷基氯(4.0ml，32mmol)。在室温下搅拌1小时，随后在叔丁基甲基醚(300ml)和水(150ml)之间进行分配。分层。将有机层用两份150ml的水和1份50ml的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到无色油状标题化合物(6.7g，94％)。MSxa0m/e：245(M+H⁺)。式(VII)的4-烷氧基-环己烷甲酸酯中间体还原醚化一般方法I：向顺式/反式-4-三甲基硅烷基氧基-环己烷甲酸乙酯(2∶1)的二氯甲烷溶液(0.1M)中在-78℃下依次加入式(VI)的酮或醛(0.85eq)和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.10eq)。将反应混合物搅拌1小时。加入三乙基硅烷(1eq)后，除去冷却浴并将反应混合物升温至室温。继续搅拌过夜。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应。分层。将有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速色谱纯化得到式(VII)的4-烷氧基-环己烷甲酸酯中间体。一般方法IIA：式(IX)的烷氧基-三甲基-硅烷中间体通过将三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(1eq)在-78℃下加入到式(VIII)的醇衍生物(1eq)和2，6-二甲基吡啶(1eq)的二氯甲烷溶液(0.1M)中来原位形成。1小时后依次加入4-环己酮甲酸乙酯(X)(0.85eq)和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.1eq)。将反应混合物搅拌1小时。加入三乙基硅烷(2eq)后，除去冷却浴并将反应混合物升温至室温。继续搅拌过夜。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应。分层。将有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速色谱纯化得到式(VII)的4-烷氧基-环己烷甲酸酯中间体。一般方法IIB：将商购的或可按照本领域已知的方法制备的式(IX)的三甲基甲硅烷基氧基中间体溶于二氯甲烷(0.1M)。在-78℃下依次加入4-环己酮甲酸乙酯(X)(0.85eq)和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.1eq)。将反应混合物搅拌1小时。加入三乙基硅烷(2eq)后，除去冷却浴并将反应混合物升温至室温。继续搅拌过夜。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应。分层。将有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速色谱纯化得到式(VII)的4-烷氧基-环己烷甲酸酯中间体。4-烷氧基-环己烷甲酸酯1反式-4-乙氧基-环己烷甲酸乙酯xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0和4-烷氧基-环己烷甲酸酯2顺式-4-乙氧基-环己烷甲酸乙酯反式-4-乙氧基-环己烷甲酸乙酯和顺式-4-乙氧基-环己烷甲酸乙酯从乙醛按照一般方法I进行制备，通过快速柱色谱分离后得到。以18％的收率得到浅黄色油状的反式-4-乙氧基-环己烷甲酸乙酯。MSm/e：200(M⁺)以24％的收率得到浅黄色油状的顺式-4-乙氧基-环己烷甲酸乙酯。MSm/e：201(M+H⁺)4-烷氧基-环己烷甲酸酯3反式-4-异丙氧基-环己烷甲酸乙酯xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0和4-烷氧基-环己烷甲酸酯4顺式-4-异丙氧基-环己烷甲酸乙酯反式-4-异丙氧基-环己烷甲酸乙酯和顺式-4-异丙氧基-环己烷甲酸乙酯从丙酮按照一般方法I进行制备，通过快速柱色谱分离后得到。以23％的收率得到无色油状的反式-4-异丙氧基-环己烷甲酸乙酯。MSm/e：214(M⁺)以57％的收率得到浅黄色油状的顺式-4-异丙氧基-环己烷甲酸乙酯。MSxa0m/e：215(M+H⁺)4-烷氧基-环己烷甲酸酯5反式-4-仲丁氧基-环己烷甲酸乙酯xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0和4-烷氧基-环己烷甲酸酯6顺式-4-仲丁氧基-环己烷甲酸乙酯反式-4-仲丁氧基-环己烷甲酸乙酯和顺式-4-仲丁氧基-环己烷甲酸乙酯从2-丁酮按照一般方法I进行制备，通过快速柱色谱分离后得到。以22％的收率得到无色油状的反式-4-仲丁氧基-环己烷甲酸乙酯。MS(EI)m/e：228(M⁺，1％)，199([M-C₂H₅]⁺，6％)，155([M-C₄H₉O]⁺，100％)以37％的收率得到浅黄色油状的顺式-4-仲丁氧基-环己烷甲酸乙酯。MSxa0m/e：229(M+H⁺)4-烷氧基-环己烷甲酸酯7反式-4-环丁氧基-环己烷甲酸乙酯xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0和4-烷氧基-环己烷甲酸酯8顺式-4-环丁氧基-环己烷甲酸乙酯反式-4-环丁氧基-环己烷甲酸乙酯和顺式-4-环丁氧基-环己烷甲酸乙酯从环丁酮按照一般方法I进行制备，通过快速柱色谱分离后得到。以19％的收率得到无色油状的反式-4-环丁氧基-环己烷甲酸乙酯。MS(EI)m/e：155([M-C₄H₇O]⁺，49％)以58％的收率得到浅黄色油状的顺式-4-环丁氧基-环己烷甲酸乙酯。MSxa0m/e：227(M+H⁺)4-烷氧基-环己烷甲酸酯9反式-4-环戊基氧基-环己烷甲酸乙酯xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0和4-烷氧基-环己烷甲酸酯10顺式-4-环戊基氧基-环己烷甲酸乙酯反式-4-环戊氧基-环己烷甲酸乙酯和顺式-4-环戊氧基-环己烷甲酸乙酯从环戊酮按照一般方法I进行制备，通过快速柱色谱分离后得到。以8％的收率得到无色油状的反式-4-环戊氧基-环己烷甲酸乙酯。MS(EI)m/e：240(M⁺，1％)，155[M-C₅H₉O]⁺，30％)以29％的收率得到无色油状的顺式-4-环戊氧基-环己烷甲酸乙酯。MSm/e：241(M+H⁺)4-烷氧基-环己烷甲酸酯11反式-4-环己基氧基-环己烷甲酸乙酯xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0和4-烷氧基-环己烷甲酸酯12顺式-4-环己基氧基-环己烷甲酸乙酯反式-4-环己氧基-环己烷甲酸乙酯和顺式-4-环己氧基-环己烷甲酸乙酯从环己酮按照一般方法I进行制备，通过快速柱色谱分离后得到。以15％的收率得到无色油状的反式-4-环己基氧基-环己烷甲酸乙酯。MS(EI)m/e：254(M⁺)以51％的收率得到无色油状的顺式-4-环己基氧基-环己烷甲酸乙酯。MSxa0m/e：255(M+H⁺)4-烷氧基-环己烷甲酸酯13(RS)-反式-4-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-环己烷甲酸乙酯xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0和4-烷氧基-环己烷甲酸酯14(RS)-顺式-4-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-环己烷甲酸乙酯(RS)-反式-4-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-环己烷甲酸乙酯和(RS)-顺式-4-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-环己烷甲酸乙酯从甲氧基丙酮按照一般方法I进行制备，通过快速柱色谱分离后得到。以21％的收率得到无色油状的(RS)-反式-4-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-环己烷甲酸乙酯。MSxa0m/e：245(M+H⁺)以43％的收率得到无色油状的(RS)-顺式-4-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-环己烷甲酸乙酯。MSxa0m/e：245(M+H⁺)4-烷氧基-环己烷甲酸酯15(RS)-反式-4-(2-乙酰氧基-1-甲基-乙氧基)-环己烷甲酸乙酯xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0和4-烷氧基-环己烷甲酸酯16(RS)-顺式-4-(2-乙酰氧基-1-甲基-乙氧基)-环己烷甲酸乙酯(RS)-反式-4-(2-乙酰氧基-1-甲基-乙氧基)-环己烷甲酸乙酯和(RS)-顺式-4-(2-乙酰氧基-1-甲基-乙氧基)-环己烷甲酸乙酯从乙酰氧基丙酮按照一般方法I进行制备，通过快速柱色谱分离后得到。以13％的收率得到浅黄色油状的(RS)-反式-4-(2-乙酰氧基-1-甲基-乙氧基)-环己烷甲酸乙酯。MSxa0m/e：273(M+H⁺)以41％的收率得到浅黄色油状的(RS)-顺式-4-(2-乙酰氧基-1-甲基-乙氧基)-环己烷甲酸乙酯。MSxa0m/e：273(M+H⁺)4-烷氧基-环己烷甲酸酯17(RS)-反式-4-(3，3，3-三氟-1-甲基-丙氧基)-环己烷甲酸乙酯xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0和4-烷氧基-环己烷甲酸酯18(RS)-顺式-4-(3，3，3-三氟-1-甲基-丙氧基)-环己烷甲酸乙酯(RS)-反式-4-(3，3，3-三氟-1-甲基-丙氧基)-环己烷甲酸乙酯和(RS)-顺式-4-(3，3，3-三氟-1-甲基-丙氧基)-环己烷甲酸乙酯从乙酰氧基丙酮按照一般方法I进行制备，通过快速柱色谱分离后得到。以9％的收率得到无色油状的(RS)-反式-4-(3，3，3-三氟-1-甲基-丙氧基)-环己烷甲酸乙酯。MS(EI)m/e：282(M⁺)以4％的收率得到无色油状的(RS)-顺式-4-(3，3，3-三氟-1-甲基-丙氧基)-环己烷甲酸乙酯。MSxa0m/e：283(M+H⁺)4-烷氧基-环己烷甲酸酯19顺式/反式-4-(2-苄基氧基-1-苄基氧基甲基-乙氧基)-环己烷甲酸乙酯以49％的收率从1，3-二苄基氧基-2-丙醇按照一般方法IIA得到无色油状标题化合物。MSxa0m/e：427(M+H⁺)4-烷氧基-环己烷甲酸酯20顺式/反式-4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-环己烷甲酸乙酯(3∶7)向氩气净化的顺式/反式-4-(2-苄基氧基-1-苄基氧基甲基-乙氧基)-环己烷甲酸乙酯(2.30g，5.39mmol)的乙酸(54ml)溶液中加入钯碳10％(0.57g)。将反应混合物用氢气净化并在室温下在氢气氛下搅拌3小时。通过用Decalite过滤除去催化剂。将滤液真空浓缩。用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂进行快速色谱得到无色油状标题化合物(0.74g，56％)。MSxa0m/e：247(M+H⁺)4-烷氧基-环己烷甲酸酯21(RS)-顺式/反式-4-[1-羟基甲基-2-(甲苯-4-磺酰基氧基)-乙氧基]-环己烷甲酸乙酯(3∶7)向顺式/反式-4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-环己烷甲酸乙酯(3∶7)(0.74g，3.0mmol)和三乙胺(0.42ml，3.0mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入催化量的4-N，N-二甲基氨基吡啶。在室温下滴加对甲苯磺酰基氯(0.57g，3.0mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。搅拌16小时后在乙酸乙酯(100ml)和0.5M氯化氢水溶液(50ml)之间进行分配。分层。将水层用两份乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用1份盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂进行快速色谱得到无色油状标题化合物(0.46g，38％)。MSxa0m/e：401(M+H⁺)4-烷氧基-环己烷甲酸酯22顺式/反式-4-(四氢吡喃-4-基氧基)-环己烷甲酸乙酯(7∶1)以49％的收率从四氢吡喃-4-酮按照一般方法I得到无色油状标题化合物。MSxa0m/e：257(M+H⁺)4-烷氧基-环己烷甲酸酯23顺式/反式-4-甲硫基硫代羧基氧基-环己烷甲酸乙酯向4-羟基环己烷甲酸乙酯(2∶1)(3.0g，17mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(35ml)溶液中在0-5℃下加入氢化钠(1.0g，21mmol，50％的矿物油分散液)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，在室温下搅拌45分钟。在0-5℃下在10分钟内滴加二硫化碳(2.1ml，35mmol)。将反应混合物在室温下搅拌7小时。在0-5℃下滴加碘甲烷(1.3ml，21mmol)。在室温下搅拌16小时，然后用饱和氯化铵水溶液(6ml)终止反应。将反应混合物在饱和氯化铵水溶液(150ml)和叔丁基甲基醚(150ml)之间进行分配。分层。将水层用两份150ml的叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机层用两份50-ml的水和1份50ml的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂进行快速色谱得到无色油状标题化合物(0.46g，38％)。MSxa0m/e：263(M+H⁺)4-烷氧基-环己烷甲酸酯24反式-4-叔丁氧基-环己烷甲酸乙酯xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0和4-烷氧基-环己烷甲酸酯25顺式-4-叔丁氧基-环己烷甲酸乙酯向顺式/反式-4-羟基环己烷甲酸乙酯(2∶1)(1.0g，5.8mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.9g，13.4mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入先前在高真空(约1mbar)下在150℃活化1小时的无水高氯酸镁(0.13g，0.58mmol)。在40℃下搅拌16小时，随后在二氯甲烷(50ml)和水(30ml)之间进行分配。分层。将水层用1份50ml二氯甲烷萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速色谱纯化，用正庚烷/叔丁基甲基醚作为洗脱剂得到纯的反式-4-叔丁氧基-环己烷甲酸乙酯和顺式-4-叔丁氧基-环己烷甲酸乙酯。以8％的收率得到无色油状的反式-4-叔丁氧基-环己烷甲酸乙酯。MS(EI)m/e：228(M⁺，1％)，155[M-C₄H₉O]⁺，61％)以8％的收率得到无色油状的顺式-4-叔丁氧基-环己烷甲酸乙酯。MSm/e：229(M+H⁺)式(XII)的4-烷氧基-环己烷甲酸中间体4-烷氧基-环己烷甲酸1顺式/反式-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-环己烷甲酸(1∶3)向顺式/反式-4-[1-羟基甲基-2-(甲苯-4-磺酰基氧基)-乙氧基]-环己烷甲酸乙酯(3∶7)(0.46g，1.2mmol)的甲苯(11.5ml)溶液中加入叔丁醇钾(0.14g，1.3mmol)。将反应混合物加热回流20小时。冷却至室温后，将混合物在乙酸乙酯(50ml)和1M氯化氢水溶液(30ml)之间进行分配。分层。将水层用两份50-ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物溶于1，4-二恶烷(12ml)和2M氢氧化钠水溶液(5.7ml，12mmol)。在室温下搅拌16小时后，将混合物在叔丁基甲基醚(30ml)和1M氢氧化钠水溶液(50ml)之间进行分配。分层。将有机层用1份50ml的1M氢氧化钠水溶液萃取。将合并的水层通过加入浓盐酸溶液和碎冰(50g)酸化并用三份50ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂进行快速色谱得到米白色固体状标题化合物(0.12g，50％)。MSxa0m/e：199(M+H⁺)4-烷氧基-环己烷甲酸2顺式/反式-4-(四氢吡喃-4-基氧基)-环己烷甲酸(1∶2)将顺式/反式-4-(四氢吡喃-4-基氧基)-环己烷甲酸乙酯(7∶1)(0.385g，1.50mmol)和乙醇钠(0.204g，3.00mmol)在干燥甲苯(1.5ml)中的混合物加热回流20小时。将反应混合物冷却至室温，用1，4-二恶烷(7.5ml)和2M氢氧化钠水溶液(7.5ml)稀释。搅拌16小时，然后在2M氢氧化钠水溶液(50ml)和二氯甲烷之间进行分配。分层。将水层用1份二氯甲烷萃取。将合并的有机层用两份50ml的2M氢氧化钠水溶液洗涤。将合并的水层通过加入浓盐酸溶液(100ml)酸化至pHxa01。将水层用两份150ml的二氯甲烷萃取。将从酸性萃取合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空干燥得到黄色固体状标题化合物(0.358g，93％)。MSxa0m/e：229(M+H⁺)4-烷氧基-环己烷甲酸3顺式/反式-4-三氟甲氧基-环己烷甲酸向N-溴丁二酰亚胺(4.95g，27.8mmol)的二氯甲烷(13ml)悬浮液中在-45℃下依次加入干燥的吡啶(2.5ml)和氟化氢吡啶复合物70％(5.80ml，223mmol)。将混合物升温至0℃并搅拌10分钟。滴加顺式/反式-4-甲硫基硫代羧基氧基-环己烷甲酸乙酯(1.46g，5.6mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。在0℃下搅拌1小时，然后在叔丁基甲基醚(150m)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、40％亚硫酸氢钠水溶液(20ml)和1M氢氧化钠水溶液(20ml)的混合物之间进行分配。将pH通过补加1M氢氧化钠水溶液(210ml)调节至9-10。分层。将水层用两份100ml叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机层用两份50-ml的1M氯化氢水溶液和1份50ml的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品顺式/反式-4-三氟甲氧基-环己烷甲酸乙酯(0.57g)溶于1，4-二恶烷(18ml)和2M氢氧化钠水溶液(11.8ml，23.7mmol)。在室温下搅拌18小时，然后加入1M氯化氢水溶液(20ml)。将反应混合物用三份100-ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到无定形浅棕色固体状标题化合物(0.37g，73％)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。MSxa0m/e：211(M-H⁺)式(II)的酰肼中间体一般方法IIIA：从4-烷氧基-环己烷甲酸酯形成酰肼将4-烷氧基-环己烷甲酸酯(1eq)和水合肼(2-6eq)在正丁醇中的混合物(0.2-1M)加热回流16-72小时。冷却至室温后，将反应混合物在有机溶剂例如乙酸乙酯或二氯甲烷和水之间进行分配。分层，将水层用两份有机溶剂萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到粗品标题化合物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。一般方法IIIB：从4-烷氧基-环己烷甲酸形成酰肼向4-烷氧基-环己烷甲酸(1eq)和三乙胺(1eq)的四氢呋喃(0.2M)溶液中在0℃下加入氯甲酸乙酯。将反应混合物搅拌1小时。通过过滤除去铵盐。将滤液加入到冷的水合肼(2eq)的甲醇溶液(0.2M)中。将反应混合物在室温下搅拌2-16小时。减压蒸发溶剂并将残余物在有机溶剂例如乙酸乙酯或二氯甲烷和水之间进行分配。将有机层分离。将水层用两份或三份有机溶剂萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到粗品标题化合物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。酰肼1顺式/反式-4-甲氧基-环己烷甲酸酰肼(1∶1)从顺式/反式-4-甲氧基-环己烷甲酸按照一般方法IIIB以55％的收率得到无色无定形固体状标题化合物。MSxa0m/e：173(M+H⁺)酰肼2反式-4-乙氧基-环己烷甲酸酰肼从反式-4-乙氧基-环己烷-甲酸乙酯按照一般方法IIIA以70％的收率得到白色固体状标题化合物。MSxa0m/e：187(M+H⁺)酰肼3顺式-4-乙氧基-环己烷甲酸酰肼从顺式-4-乙氧基-环己烷甲酸乙酯按照一般方法IIIA以76％的收率得到白色固体状标题化合物。MSxa0m/e：187(M+H⁺)酰肼4反式-4-异丙氧基-环己烷甲酸酰肼从反式-4-异丙氧基-环己烷甲酸乙酯按照一般方法IIIA以70％的收率得到米白色固体状标题化合物。MSxa0m/e：201(M+H⁺)酰肼5顺式-4-异丙氧基-环己烷甲酸酰肼从顺式-4-异丙氧基-环己烷甲酸乙酯按照一般方法IIIA以86％的收率得到白色固体状标题化合物。MSxa0m/e：201(M+H⁺)酰肼6(RS)-反式-4-仲丁氧基-环己烷甲酸酰肼从(RS)-反式-4-仲丁氧基-环己烷甲酸乙酯按照一般方法IIIA以93％的收率得到白色固体状标题化合物。MS(EI)m/e：214(M⁺)酰肼7反式-4-环丁氧基-环己烷甲酸酰肼从反式-4-环丁氧基-环己烷甲酸乙酯按照一般方法IIIA以93％的收率得到白色固体状标题化合物。MSxa0m/e：213(M+H⁺)酰肼8顺式-4-环丁氧基-环己烷甲酸酰肼从顺式-4-环丁氧基-环己烷甲酸乙酯按照一般方法IIIA以91％的收率得到白色固体状标题化合物。MSxa0m/e：213(M+H⁺)酰肼9反式-4-环戊基氧基-环己烷甲酸酰肼从反式-4-环戊基氧基-环己烷甲酸乙酯按照一般方法IIIA以80％的收率得到白色固体状标题化合物。MS(EI)m/e：226(M⁺)酰肼10反式-4-环己基氧基-环己烷甲酸酰肼从反式-4-环己基氧基-环己烷甲酸乙酯按照一般方法IIIA以88％的收率得到白色固体状标题化合物。MSxa0m/e：241(M+H⁺)酰肼11顺式-4-环己基氧基-环己烷甲酸酰肼从顺式-4-环己基氧基-环己烷甲酸乙酯按照一般方法IIIA以88％的收率得到白色固体状标题化合物。MSxa0m/e：241(M+H⁺)酰肼12(RS)-反式-4-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-环己烷甲酸酰肼从(RS)-反式-4-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-环己烷甲酸乙酯按照一般方法IIIA以75％的收率得到白色固体状标题化合物。MSxa0m/e：231(M+H⁺)酰肼13(RS)-反式-4-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-环己烷甲酸酰肼从(RS)-4-(2-乙酰氧基-1-甲基-乙氧基)-环己烷甲酸乙酯按照一般方法IIIA以97％的收率得到无色无定形固体状标题化合物。MSxa0m/e：217(M+H⁺)酰肼14(RS)-反式-4-(3，3，3-三氟-1-甲基-丙氧基)-环己烷甲酸酰肼从(RS)-反式-4-(3，3，3-三氟-1-甲基-丙氧基)-环己烷甲酸乙酯按照一般方法IIIA以84％的收率得到白色固体状标题化合物。MSxa0m/e：269(M+H⁺)酰肼15顺式/反式-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-环己烷甲酸酰肼(1∶3)从顺式/反式-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-环己烷甲酸(1∶3)按照一般方法IIIB以53％的收率得到白色固体状标题化合物。MSxa0m/e：215(M+H⁺)酰肼16顺式/反式-4-(四氢吡喃-4-基氧基)-环己烷甲酸酰肼(1∶2)从顺式/反式-4-(四氢吡喃-4-基氧基)-环己烷甲酸(1∶2)按照一般方法IIIB以88％的收率得到黄色固体状标题化合物。MSxa0m/e：243(M+H⁺)酰肼17顺式/反式-4-三氟甲氧基-环己烷甲酸酰肼从顺式/反式-4-三氟甲氧基-环己烷甲酸按照一般方法IIIB以86％的收率得到黄色固体状标题化合物。MSxa0m/e：227(M+H⁺)酰肼18反式-4-叔丁氧基-环己烷甲酸酰肼从反式-4-叔丁氧基-环己烷甲酸乙酯按照一般方法IIIA以81％的收率得到白色固体状标题化合物。MSxa0m/e：215(M+H⁺)酰肼19顺式-4-叔丁氧基-环己烷甲酸酰肼从顺式-4-叔丁氧基-环己烷甲酸乙酯按照一般方法IIIA以定量收率得到浅黄色固体状标题化合物。MSxa0m/e：215(M+H⁺)式(III)的硫内酰胺中间体7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="59"/>-4-甲酸叔丁酯a)4-氯-2-氯甲基-1-硝基-苯向5-氯-2-硝基苄基醇(80g，0.42mol)和三乙胺(64ml，0.46mol)的二氯甲烷(840ml)溶液中在30分钟内滴加亚硫酰氯(34ml，0.46mol)，同时将内部温度通过用水浴冷却而保持在32℃以下。将反应混合物搅拌3小时。蒸发溶剂并将残余物用热叔丁基甲基醚(970ml)研制。通过过滤除去铵盐并将滤液真空浓缩得到棕色油状标题化合物(85g，99％)，其不经纯化即可用于下一步骤。MSxa0m/e：205(M⁺)。b)(5-氯-2-硝基-苄基氨基)-乙酸乙酯将4-氯-2-氯甲基-1-硝基-苯(85g，0.41mol)、甘氨酸乙酯盐酸盐(70g，0.50mol)和三乙胺(121.4ml，0.8665mol)在乙醇(1000ml)中的混合物加热回流8小时。蒸发溶剂并将残余物用热叔丁基甲基醚研制。通过过滤除去铵盐并将滤液真空浓缩得到无定形棕色固体状标题化合物(111g，99％)，其不经纯化即可用于下一步骤。MSxa0m/e：273(M+H⁺)。c)[叔丁氧基羰基-(5-氯-2-硝基-苄基)-氨基]-乙酸乙酯将(5-氯-2-硝基-苄基氨基)-乙酸乙酯(110g，0.403mol)、二碳酸二叔丁酯(180g，0.807mol)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(2.51g，0.0202mol)的二氯甲烷(1200ml)溶液在0℃下搅拌2小时并在室温下继续搅拌16小时。蒸发溶剂并将粗产物通过快速色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂得到浅黄色粘稠油状标题化合物(76.4g，51％)。MSxa0m/e：373(M+H⁺)。d)[(2-氨基-5-氯-苄基)-叔丁氧基羰基-氨基]-乙酸乙酯向[叔丁氧基羰基-(5-氯-2-硝基-苄基)-氨基]-乙酸乙酯(69.0g，0.186mol)的乙酸乙酯(1200ml)溶液中加入溴化锌(8.5g，0.037mol)。将反应混合物在15分钟后用氩气净化。加入钯催化剂(10％，在活性炭上，7.9g，0.0074mol)后，将混合物在室温下氢化约48小时至消耗约13l氢气。通过过滤除去催化剂并将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水各两份进行洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到黄色蜡状固体状标题化合物(60.6g，95.5％)。MSxa0m/e：343(M+H⁺)。e)7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[1，4]二氮杂ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="55"/>-4-甲酸叔丁酯在冰水浴冷却下，向[(2-氨基-5-氯-苄基)-叔丁氧基羰基-氨基]-乙酸乙酯(60g，0.18mol)的四氢呋喃(600ml)溶液中在5℃下分小批加入叔丁醇钾(22g，0.19mol)。加入完成后，除去冷却浴并将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后加入水(400ml)、饱和氯化铵水溶液(280ml)和乙酸乙酯(800ml)。10分钟后通过过滤收集沉淀物。从滤液中分出有机层，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物与先前通过过滤收集的沉淀物合并，然后用热乙酸乙酯结晶得到白色固体状标题化合物(46g，88％)。MSxa0m/e：295(M-H⁺)。f)7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="59"/>-4-甲酸叔丁酯将7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[1，4]二氮杂ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="58"/>-4-甲酸叔丁酯(41.1g，0.139mol)和2，4-二-(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫杂二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物(31.5g，0.0763mol)在四氢呋喃(1100ml)中的混合物加热回流3小时。蒸发溶剂并将残余物用叔丁基甲基醚研制。通过过滤除去沉淀物并将滤液浓缩至干。将残余物用热乙醇结晶得到浅黄色固体状标题化合物(37.5g，86.4％)。MSxa0m/e：311(M-H⁺)。7-氟-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="58"/>-4-甲酸叔丁酯按照以上关于合成7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="59"/>-4-甲酸叔丁酯所述的方法在步骤a)中用5-氟-2-硝基苄基醇代替5-氯-2-硝基苄基醇以可比收率得到浅黄色固体状标题化合物。MSxa0m/e：297(M-H⁺)。一般方法IV：酰肼和硫内酰胺缩合形成三唑将式(II)的酰肼衍生物(1-1.5eq)和式(III)的硫内酰胺(1eq)在正丁醇中的混合物(0.1-0.2M)加热回流16-72小时。冷却至室温后，蒸发溶剂并将残余物通过快速色谱纯化得到式(I)化合物。当使用式(III-1)的硫内酰胺(其中的R²是叔丁氧基羰基的式(III)化合物)时，所形成的式(I-a)的三唑产物的N-叔丁氧基羰基可部分地或完全地热裂解，从而另外的或以单一产物的形式得到式(I-b)的仲胺衍生物。一般方法V：N-叔丁氧基羰基(N-BOC)的裂解将通式(I-a)的N-BOC衍生物(1eq)在1.25M甲醇氯化氢溶液或1.5M乙醇氯化氢溶液(10-20eqxa0HCl)中的溶液在50℃下加热15-60分钟。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩得到盐酸盐形式的通式(I-b)的仲胺衍生物。任选地通过将盐酸盐在1M氢氧化钠水溶液和有机溶剂例如乙酸乙酯或二氯甲烷之间进行分配来得到游离碱。分层并将水层用两份有机溶剂萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到式(I-b)化合物的游离碱。一般方法VI：还原性N-烷基化将游离碱或盐酸盐形式的式(I-b)化合物(1eq，0.1-0.2M)、三乙胺(1eq，当使用式(I-b)化合物的盐酸盐时)和醛或酮(8eq)在甲醇中的混合物加热回流2-6小时。冷却至0℃后加入氰基硼氢化钠(2-3eq)。将反应混合物在室温下搅拌3-16小时并用1M氢氧化钠水溶液终止反应。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。进行快速色谱得到式(I)的N-烷基衍生物。实施例1顺式-8-氯-1-(4-甲氧基-环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁a)顺式/反式-8-氯-1-(4-甲氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯(1∶1)酰肼：顺式/反式-4-甲氧基-环己烷甲酸酰肼(1∶1)硫内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="59"/>-4-甲酸叔丁酯利用一般方法IV以53％的收率得到棕色固体状标题化合物。MSxa0m/e：433(M+H⁺)b)顺式/反式-8-氯-1-(4-甲氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁(1∶1)利用一般方法V从顺式/反式-8-氯-1-(4-甲氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯(1∶1)以定量收率得到浅棕色固体状标题化合物。MSxa0m/e：333(M+H⁺)c)顺式-8-氯-1-(4-甲氧基-环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁按照一般方法VI从顺式/反式-8-氯-1-(4-甲氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁(1∶1)和低聚甲醛进行制备，通过制备型HPLC在Chiralpakxa0AD柱上纯化、用正庚烷/2-丙醇(7∶3)作为洗脱剂，以4％的收率得到白色固体状标题化合物。MSxa0m/e：347(M+H⁺)。实施例2反式-8-氯-1-(4-乙氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯利用一般方法IV以77％的收率得到白色固体状标题化合物。酰肼：反式-4-乙氧基-环己烷甲酸酰肼硫内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="55"/>-4-甲酸叔丁酯MSxa0m/e：447(M+H⁺)实施例3反式-8-氯-1-(4-乙氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐利用一般方法V从反式-8-氯-1-(4-乙氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯以定量的收率得到白色固体状标题化合物。MSxa0m/e：347(M+H⁺)实施例4反式-8-氯-1-(4-乙氧基-环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁利用一般方法VI从反式-8-氯-1-(4-乙氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和低聚甲醛以79％的收率得到白色固体状标题化合物。MSxa0m/e：361(M+H⁺)。实施例5顺式-8-氯-1-(4-乙氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯利用一般方法IV以37％的收率得到白色固体状标题化合物。酰肼：顺式-4-乙氧基-环己烷甲酸酰肼硫内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="56"/>-4-甲酸叔丁酯MSxa0m/e：447(M+H⁺)实施例6顺式-8-氯-1-(4-乙氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐利用一般方法V从顺式-8-氯-1-(4-乙氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯以91％的收率得到白色固体状标题化合物。MSxa0m/e：347(M+H⁺)实施例7顺式-8-氯-1-(4-乙氧基-环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁利用一般方法VI从反式-8-氯-1-(4-乙氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和低聚甲醛以50％的收率得到白色固体状标题化合物。MSxa0m/e：361(M+H⁺)。实施例8反式-8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯利用一般方法IV以38％的收率得到白色固体状标题化合物。酰肼：反式-4-异丙氧基-环己烷甲酸酰肼硫内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="59"/>-4-甲酸叔丁酯MSxa0m/e：461(M+H⁺)实施例9反式-8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐利用一般方法V从反式-8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯以定量收率得到白色固体状标题化合物。MSxa0m/e：361(M+H⁺)实施例10反式-8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁利用一般方法VI从反式-8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和低聚甲醛以78％的收率得到白色固体状标题化合物。MSxa0m/e：375(M+H⁺)。实施例11反式-8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-5-甲磺酰基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁向反式-8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐(0.070g，0.18mmol)和三乙胺(0.052ml，0.37mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中在室温下加入甲磺酰氯(0.015ml，0.19mmol)。搅拌19小时后将反应混合物真空浓缩。用正庚烷/2-丙醇作为洗脱剂进行快速色谱得到黄色固体状标题化合物(0.004g，5％)。MSxa0m/e：439(M+H⁺)。实施例12反式-2-[8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-基]-乙醇利用一般方法VI从反式-8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和乙醇醛以50％的收率得到白色固体状标题化合物。MSxa0m/e：405(M+H⁺)实施例13反式-8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-5-异丙基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁利用一般方法VI从反式-8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和丙酮以25％的收率得到白色固体状标题化合物。MSxa0m/e：403(M+H⁺)实施例14反式-8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-磺酸二甲基酰胺向反式-8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐(0.070g，0.18mmol)和三乙胺(0.037ml，0.26mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中在室温下加入N，N-二甲基氨磺酰氯(0.028ml，0.26mmol)。搅拌65小时后将反应混合物真空浓缩。用正庚烷/2-丙醇作为洗脱剂进行快速色谱得到白色固体状标题化合物(0.063g，77％)。MSxa0m/e：468(M+H⁺)。实施例15反式-8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-5-吡啶-2-基甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁向反式-8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐(0.070g，0.18mmol)和碳酸钾(0.073ml，0.53mmol)在乙腈(1ml)中的混合物中加入2-(溴甲基)吡啶氢溴化物(0.048g，0.18mmol)。在50℃下搅拌20小时，然后在1M氢氧化钠水溶液(30ml)和二氯甲烷(30ml)之间进行分配。分层。将水层用两份30-ml二氯甲烷萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速色谱纯化，用正庚烷/2-丙醇作为洗脱剂得到黄色油状标题化合物(0.046g，58％)。MSxa0m/e：452(M+H⁺)。实施例16反式乙酸2-[8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-基]-2-氧代-乙酯向反式-8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐(0.090g，0.23mmol)和三乙胺(0.066ml，0.48mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中在室温下加入乙酰氧基乙酰氯(0.031g，0.25mmol)。搅拌19小时后将反应混合物真空浓缩。用正庚烷/2-丙醇作为洗脱剂进行快速色谱得到白色固体状标题化合物(0.073g，70％)。MSxa0m/e：461(M+H⁺)。实施例17反式-1-[8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-基]-2-羟基-乙酮向反式乙酸2-[8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-基]-2-氧代-乙酯的甲醇(5ml)溶液中在室温下加入1滴30％甲醇钠的甲醇溶液。搅拌40分钟，然后用水终止反应。将混合物用三份叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。用正庚烷/2-丙醇作为洗脱剂进行快速色谱得到白色固体状标题化合物(0.033g，49％)。MSxa0m/e：419(M+H⁺)。实施例18反式-1-[8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-基]-乙酮向反式-8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐(0.080g，0.20mmol)和三乙胺(0.059ml，0.42mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中在室温下加入乙酰氯(0.016ml，0.22mmol)。搅拌19小时后，将反应混合物真空浓缩。用正庚烷/2-丙醇作为洗脱剂进行快速色谱得到白色固体状标题化合物(0.062g，77％)。MSxa0m/e：403(M+H⁺)。实施例19反式-8-氟-1-(4-异丙氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯利用一般方法IV以60％的收率得到白色固体状标题化合物。酰肼：反式-4-异丙氧基-环己烷甲酸酰肼硫内酰胺：7-氟-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="59"/>-4-甲酸叔丁酯MSxa0m/e：445(M+H⁺)实施例20反式-8-氟-1-(4-异丙氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐利用一般方法V从反式-8-氟-1-(4-异丙氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯以定量收率得到白色固体状标题化合物。MSxa0m/e：345(M+H⁺)实施例21反式-8-氟-1-(4-异丙氧基-环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁利用一般方法VI从反式-8-氟-1-(4-异丙氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和低聚甲醛以77％的收率得到白色固体状标题化合物。MSxa0m/e：359(M+H⁺)。实施例22顺式-8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯利用一般方法IV以64％的收率得到白色固体状标题化合物。酰肼：顺式-4-异丙氧基-环己烷甲酸酰肼硫内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="59"/>-4-甲酸叔丁酯MSxa0m/e：461(M+H⁺)实施例23顺式-8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐利用一般方法V从顺式-8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯以定量收率得到白色固体状标题化合物。MSxa0m/e：361(M+H⁺)实施例24顺式-8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁利用一般方法VI从顺式-8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和低聚甲醛以90％的收率得到白色固体状标题化合物。MSxa0m/e：359(M+H⁺)。实施例25(RS)-反式-1-(4-仲丁氧基-环己基)-8-氯-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯利用一般方法IV以71％的收率得到白色固体状标题化合物。酰肼：(RS)-反式-4-仲丁氧基-环己烷甲酸酰肼硫内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="59"/>-4-甲酸叔丁酯MSxa0m/e：475(M+H⁺)实施例26(RS)-反式-1-(4-仲丁氧基-环己基)-8-氯-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐利用一般方法V从(RS)-反式-1-(4-仲丁氧基-环己基)-8-氯-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯以定量收率得到米白色固体状标题化合物。MSxa0m/e：375(M+H⁺)实施例27(RS)-反式-1-(4-仲丁氧基-环己基)-8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁利用一般方法VI从(RS)-反式-8-氯-1-(4-异丙氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和低聚甲醛以66％的收率得到白色固体状标题化合物。MSxa0m/e：389(M+H⁺)。实施例28(+)-反式-1-(4-仲丁氧基-环己基)-8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁和实施例29(-)-反式-1-(4-仲丁氧基-环己基)-8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁(+)-反式-1-(4-仲丁氧基-环己基)-8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁和(-)-反式-1-(4-仲丁氧基-环己基)-8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁从(RS)-反式-1-(4-仲丁氧基-环己基)-8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁制备，在Chiralpakxa0AD柱上进行手性HPLC分离，用正庚烷/乙醇(4∶1)作为洗脱剂。得到白色固体状(+)-反式-1-(4-仲丁氧基-环己基)-8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁(0.068g，36％)。(MSxa0m/e：389(M+H⁺)，[α]_D＝+17.2(c＝0.414，CHCl₃，20℃)得到白色固体状的(-)-反式-1-(4-仲丁氧基-环己基)-8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁(0.035g，18％)。(MSxa0m/e：389(M+H⁺)，[α]_D＝-15.5(c＝0.414，CHCl₃，20℃).实施例30反式-8-氯-1-(4-环丁氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯利用一般方法IV以86％的收率得到白色固体状标题化合物。酰肼：反式-4-环丁氧基-环己烷甲酸酰肼硫内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="60"/>-4-甲酸叔丁酯MSxa0m/e：473(M+H⁺)实施例31反式-8-氯-1-(4-环丁氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐利用一般方法V从反式-8-氯-1-(4-环丁氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯以87％的收率得到米白色固体状标题化合物。MSxa0m/e：373(M+H⁺)实施例32反式-8-氯-1-(4-环丁氧基-环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁利用一般方法VI从反式-8-氯-1-(4-环丁氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和低聚甲醛以51％的收率得到白色固体状标题化合物。MSxa0m/e：387(M+H⁺)。实施例33顺式-8-氯-1-(4-环丁氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯利用一般方法IV以95％的收率得到白色固体状标题化合物。酰肼：顺式-4-环丁氧基-环己烷甲酸酰肼硫内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="59"/>-4-甲酸叔丁酯MSxa0m/e：473(M+H⁺)实施例34顺式-8-氯-1-(4-环丁氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐利用一般方法V从顺式-8-氯-1-(4-环丁氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯以定量收率得到米白色固体状标题化合物。MSxa0m/e：373(M+H⁺)实施例35顺式-8-氯-1-(4-环丁氧基-环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁利用一般方法VI从顺式-8-氯-1-(4-环丁氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和低聚甲醛以定量收率得到白色固体状标题化合物。MSxa0m/e：387(M+H⁺)。实施例36反式-8-氯-1-(4-环戊基氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯利用一般方法IV以65％的收率得到浅棕色固体状标题化合物。酰肼：反式-4-环戊基氧基-环己烷甲酸酰肼硫内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="58"/>-4-甲酸叔丁酯MSxa0m/e：487(M+H⁺)实施例37反式-8-氯-1-(4-环戊基氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐利用一般方法V从反式-8-氯-1-(4-环戊基氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯以75％的收率得到浅棕色固体状标题化合物。MSxa0m/e：387(M+H⁺)实施例38反式-8-氯-1-(4-环戊基氧基-环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁利用一般方法VI从反式-8-氯-1-(4-环戊基氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和低聚甲醛以56％的收率得到白色固体状标题化合物。MSxa0m/e：401(M+H⁺)实施例39反式-8-氯-1-(4-环己基氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯利用一般方法IV以74％的收率得到白色固体状标题化合物。酰肼：反式-4-环己基氧基-环己烷甲酸酰肼硫内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="58"/>-4-甲酸叔丁酯。MSxa0m/e：501(M+H⁺)实施例40反式-8-氯-1-(4-环己基氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁盐酸盐利用一般方法V从反式-8-氯-1-(4-环己基氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯以97％的收率得到白色固体状标题化合物。MSxa0m/e：401(M+H⁺)。实施例41反式-8-氯-1-(4-环己基氧基-环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁利用一般方法VI从反式-8-氯-1-(4-环己基氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁盐酸盐和低聚甲醛以69％的收率得到米白色固体状标题化合物。MSxa0m/e：415(M+H⁺)。实施例42顺式-8-氯-1-(4-环己基氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯利用一般方法IV以74％的收率得到白色固体状标题化合物。酰肼：顺式-4-环己基氧基-环己烷甲酸酰肼硫内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="53"/>-4-甲酸叔丁酯。MSxa0m/e：501(M+H⁺)实施例43顺式-8-氯-1-(4-环己基氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁盐酸盐利用一般方法V从顺式-8-氯-1-(4-环己基氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯以定量的收率得到白色固体状标题化合物。MSxa0m/e：401(M+H⁺)。实施例44顺式-8-氯-1-(4-环己基氧基-环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁利用一般方法VI从顺式-8-氯-1-(4-环己基氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁盐酸盐和低聚甲醛以75％的收率得到米白色固体状标题化合物。MSxa0m/e：415(M+H⁺)。实施例45(RS)-反式-8-氯-1-[4-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯利用一般方法IV以54％的收率得到白色固体状标题化合物。酰肼：(RS)-反式-4-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-环己烷甲酸酰肼硫内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="59"/>-4-甲酸叔丁酯MSxa0m/e：491(M+H⁺)实施例46(RS)-反式-8-氯-1-[4-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐利用一般方法V从(RS)-反式-8-氯-1-[4-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯以定量的收率得到米白色固体状标题化合物。MSxa0m/e：391(M+H⁺)。实施例47(RS)-反式-8-氯-1-[4-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁利用一般方法VI从(RS)-反式-8-氯-1-[4-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和低聚甲醛以79％的收率得到白色固体状标题化合物。MSxa0m/e：405(M+H⁺)。实施例48(+)-反式-8-氯-1-[4-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁和实施例49(-)-反式-8-氯-1-[4-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁(+)-反式-8-氯-1-[4-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁和(-)-反式-8-氯-1-[4-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁从(RS)-反式-8-氯-1-[4-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁制备，通过在Chiralpakxa0AD柱上进行手性HPLC分离、用正庚烷/乙醇(3∶1)作为洗脱剂来得到。得到白色固体状的(+)-反式-8-氯-1-[4-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁(0.081g，39％)。(MSxa0m/e：405(M+H⁺)，[α]_D＝+5.75(c＝0.574，CHCl₃，20℃)得到白色固体状的(-)-反式-8-氯-1-[4-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁(0.078g，37％)。(MSxa0m/e：405(M+H⁺)，[α]_D＝-5.76(c＝0.538，CHCl₃，20℃)。实施例50(RS)-反式-8-氯-1-[4-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯利用一般方法IV以39％的收率得到浅黄色固体状标题化合物。酰肼：(RS)-反式4-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-环己烷甲酸酰肼硫内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="59"/>-4-甲酸叔丁酯MSxa0m/e：477(M+H⁺)。实施例51(RS)-反式-2-[4-(8-氯-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-1-基)-环己基氧基]-丙-1-醇盐酸盐利用一般方法V从(RS)-反式-8-氯-1-[4-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯以定量收率得到浅棕色固体状标题化合物。MSxa0m/e：377(M+H⁺)。实施例52(RS)-反式-2-[4-(8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-1-基)-环己基氧基]-丙-1-醇利用一般方法VI从(RS)-反式-2-[4-(8-氯-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-1-基)-环己基氧基]-丙-1-醇盐酸盐和低聚甲醛以59％的收率得到米白色固体状标题化合物。MSxa0m/e：391(M+H⁺)。实施例53(RS)-反式-8-氯-1-[4-(2-氟-1-甲基-乙氧基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁向(RS)-反式-2-[4-(8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-1-基)-环己基氧基]-丙-1-醇(0.055g，0.14mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中在0-5℃下加入[二(2-甲氧基乙基)-氨基]三氟化硫(0.031ml，0.17mmol)。在室温下搅拌18小时，然后补加[二(2-甲氧基乙基)-氨基]三氟化硫(0.016ml，0.08mmol)并搅拌4小时。将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)和乙酸乙酯(30ml)之间进行分配。分层。并将水层用两份30-ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。用正庚烷/2-丙醇作为洗脱剂进行快速色谱得到白色固体状标题化合物(0.020g，36％)。MSxa0m/e：393(M+H⁺)。实施例54(RS)-反式-8-氯-1-[4-(3，3，3-三氟-1-甲基-丙氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯利用一般方法IV以28％的收率得到白色固体状标题化合物。酰肼：反式-4-(3，3，3-三氟-1-甲基-丙氧基)-环己烷甲酸酰肼硫内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="57"/>-4-甲酸叔丁酯MSxa0m/e：529(M+H⁺)实施例55(RS)-反式-8-氯-1-[4-(3，3，3-三氟-1-甲基-丙氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐利用一般方法V从(RS)-反式-8-氯-1-[4-(3，3，3-三氟-1-甲基-丙氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯以定量的收率得到米白色固体状标题化合物。MSxa0m/e：429(M+H⁺)。实施例56(RS)-反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(3，3，3-三氟-1-甲基-丙氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁利用一般方法VI从(RS)-反式-8-氯-1-[4-(3，3，3-三氟-1-甲基-丙氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和低聚甲醛以55％的收率得到白色固体状标题化合物。MSxa0m/e：443(M+H⁺)。实施例57反式-8-氯-1-[4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯利用一般方法IV以51％的收率得到白色固体状标题化合物。酰肼：顺式/反式-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-环己烷甲酸酰肼硫内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="60"/>-4-甲酸叔丁酯MSxa0m/e：475(M+H⁺)实施例58反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁a)(RS)-反式-3-氯-2-[4-(8-氯-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-1-基)-环己基氧基]-丙-1-醇盐酸盐利用一般方法V从反式-8-氯-1-[4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯以定量的收率得到米白色固体状标题化合物。MSxa0m/e：411(M+H⁺)。b)(RS)-反式-3-氯-2-[4-(8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-1-基)-环己基氧基]-丙-1-醇利用一般方法VI从(RS)-反式-3-氯-2-[4-(8-氯-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-1-基)-环己基氧基]-丙-1-醇盐酸盐和低聚甲醛以87％的收率得到米白色固体状标题化合物。MSxa0m/e：425(M+H⁺)。c)反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁向(RS)-反式-3-氯-2-[4-(8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-1-基)-环己基氧基]-丙-1-醇(0.045g，0.11mmol)的甲苯(2ml)溶液中加入叔丁醇钾(0.013g，0.12mmol)。将反应混合物加热回流2小时。冷却至室温后，将混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。分层。将水层用两份乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。用正庚烷/2-丙醇作为洗脱剂进行快速色谱得到白色固体状标题化合物(0.10g，24％)。MSxa0m/e：389(M+H⁺)。实施例59反式-8-氯-1-[4-(四氢吡喃-4-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯和实施例60顺式-8-氯-1-[4-(四氢吡喃-4-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯反式-8-氯-1-[4-(四氢吡喃-4-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯和顺式-8-氯-1-[4-(四氢吡喃-4-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯按照一般方法IV通过快速柱色谱分离后得到。酰肼：顺式/反式-4-(四氢吡喃-4-基氧基)-环己烷甲酸酰肼(1∶2)硫内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="59"/>-4-甲酸叔丁酯以26％的收率得到白色泡沫状的反式-8-氯-1-[4-(四氢吡喃-4-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯。MSxa0m/e：503(M+H⁺)以14％的收率得到白色泡沫状的顺式-8-氯-1-[4-(四氢吡喃-4-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯。MSxa0m/e：503(M+H⁺)实施例61反式-8-氯-1-[4-(四氢吡喃-4-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁盐酸盐利用一般方法V从反式-8-氯-1-[4-(四氢吡喃-4-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯以定量的收率得到白色固体状标题化合物。MSxa0m/e：403(M+H⁺)。实施例62反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(四氢吡喃-4-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁利用一般方法VI从反式-8-氯-1-[4-(四氢吡喃-4-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁盐酸盐和低聚甲醛以72％的收率得到白色泡沫状标题化合物。MSxa0m/e：417(M+H⁺)。实施例63顺式-8-氯-1-[4-(四氢吡喃-4-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁盐酸盐利用一般方法V从顺式-8-氯-1-[4-(四氢吡喃-4-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯以定量的收率得到白色固体状标题化合物。MSxa0m/e：403(M+H⁺)。实施例64顺式-8-氯-5-甲基-1-[4-(四氢吡喃-4-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁利用一般方法VI从顺式-8-氯-1-[4-(四氢吡喃-4-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁盐酸盐和低聚甲醛以72％的收率得到米白色固体状标题化合物。MSxa0m/e：417(M+H⁺)。实施例65反式-8-氯-1-(4-三氟甲氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯利用一般方法IV以33％的收率得到浅黄色固体状标题化合物。酰肼：顺式/反式-4-三氟甲氧基-环己烷甲酸酰肼硫内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="60"/>-4-甲酸叔丁酯MSxa0m/e：487(M+H⁺)实施例66反式-8-氯-1-(4-三氟甲氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐利用一般方法V从反式-8-氯-1-(4-三氟甲氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯以定量收率得到浅黄色固体状标题化合物。MSxa0m/e：387(M+H⁺)。实施例67反式-8-氯-5-甲基-1-(4-三氟甲氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁利用一般方法VI从反式-8-氯-1-(4-三氟甲氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和低聚甲醛以76％的收率得到白色固体状标题化合物。MSxa0m/e：401(M+H⁺)。实施例68反式-1-(4-叔丁氧基-环己基)-8-氯-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯利用一般方法IV以55％的收率得到浅黄色固体状标题化合物。酰肼：反式-4-叔丁氧基-环己烷甲酸酰肼硫内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="60"/>-4-甲酸叔丁酯MSxa0m/e：475(M+H⁺)实施例69顺式-1-(4-叔丁氧基-环己基)-8-氯-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯利用一般方法IV以63％的收率得到浅棕色固体状标题化合物。酰肼：顺式-4-叔丁氧基-环己烷甲酸酰肼硫内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="54"/>-4-甲酸叔丁酯。MSxa0m/e：475(M+H⁺)。